手機掃碼訪問本站
微信咨詢
7-鹵代吲哚包括7-氟吲哚、7-氯吲哚、7-溴吲哚，是一類重要的吲哚化合物，具有獨特的化學結構、較強的生物活性和藥理活性，廣泛應用于醫藥、農藥以及有機合成領域。7-鹵代吲哚可用于合成治療糖尿病高血糖癥的鈉依賴性葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑、治療關節炎的β-胰蛋白酶抑制劑、治療肥胖癥的蛋白偶聯受體GPR119激動劑、治療神經性疼痛的大麻素CB1受體激動劑等多種藥物和殺菌劑等。合成吲哚骨架的反應有很多，但制備7-鹵代吲哚的反應相對較少。
目前報道的制備7-鹵代吲哚的方法主要有：1）吲哚合成法1，2-鹵代硝基苯與三倍量乙烯基格式試劑在-78℃直接反應制備7-鹵代吲哚，該法反應溫度極低，條件苛刻；2）吲哚合成法2，以3-鹵代鄰硝基甲苯與DMF-DMA經縮合、還原及分子內關環反應制備7-鹵代吲哚，但原料3-鹵代鄰硝基甲苯相對較貴；3）吲哚為原料制備法，吲哚與甲酸及1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺經酰基化、鉈化、鹵代、堿水解、脫氫反應后制備得7-鹵代吲哚，但鉈化合物劇毒，且反應步驟過于繁瑣，收率低；4）Sugasawa合成法，苯胺與氯乙腈經佛克烷基化、還原關環合成7-鹵代吲哚，但氯乙腈極毒危險。
另外還有通過Stille偶聯反應、Sonogashira偶聯、微波反應法制備7-鹵代吲哚，但普遍使用劇毒品作為原料，工藝路線較復雜，不宜推廣。
7-溴吲哚可用于有機合成，其應用舉例如下：制備7-溴吲哚衍生物叔丁基2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸，化合物叔丁基2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。
目前叔丁基2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸的合成較為困難。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率合適的合成方法。有研究公開了以7-溴吲哚為起始原料，經過傅克反應、酰胺化、還原、叔丁氧羰基保護反應得到目標產物，該化合物是重要的醫藥中間體。具體步驟如下：
1)2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯的合成，把40g 7-溴吲哚加入到450ml無水二氯甲烷中，加入15g三氯化鋁，再加入70g草酰氯，加熱回流2小時，冷卻至室溫，再加入水，分液、干燥、濃縮，剩余物上柱分離得到47g 2- (7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯。
2)2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺的合成，45g2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯加入到100ml水與500ml氨水的混合物中，室溫攪拌4小時，加入乙酸乙酯萃取，分液、干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得32g 2- (7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺。
3)2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙胺的合成，把30g 2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺加入到200ml無水四氫呋喃中，加入17g四氫鋁鋰，加熱回流攪拌8小時，冷卻至室溫，加入氫氧化鈉水溶液，加入乙酸乙酯萃取，干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得17g 2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙胺。
4)叔丁基2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸的合成，把15g 2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙胺加入到150ml二氯甲烷中，加入18g二碳酸二叔丁酯，再加入0.5g 4-二甲胺基吡啶，室溫攪拌10小時，濃縮除去二氯甲烷，剩余物上硅膠柱分離得12g叔丁基2-(7-溴-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸。
以鄰鹵代苯胺和水合氯醛、鹽酸羥胺為原料，通過Sandmeyer異亞硝基乙酰替苯胺合成法制備得7-鹵代靛紅，再經硼氫化鈉/三氟化硼乙醚體系還原制備得7-鹵代吲哚，合成路線如圖所示。由價格相對較低的靛紅還原制備吲哚的工藝，目前尚未見報道。該工藝具有原料成本低，反應條件溫和，收率較高，操作簡便等優點，適合批量制備7-鹵代吲哚，具有較好的工業應用前景。
1)N-（2-溴苯基）-2-異亞硝基乙酰苯胺（3c）的合成
向100mL帶攪拌的四口燒瓶中，依次加入25mL水，10mL（0.12moL）濃鹽酸，0.09moL鄰溴代苯胺（11.48g）制得鄰鹵代苯胺鹽酸鹽備用。在另一250mL四口燒瓶中加入100mL水，71.60g（0.50moL）無水硫酸鈉，攪拌升溫至35℃溶解后，加入16.50g（0.10moL）水合氯醛，滴加入上述鄰鹵代苯胺鹽酸鹽，最后加入20.00g（0.29moL）鹽酸羥胺。加料畢，攪拌加熱反應，80℃反應約3h，薄層色譜（TLC）監控。反應畢，反應液冷卻至0℃后，過濾，洗滌，干燥，化合物3c。酸性濾液在下一批次投料中替代水循環套用。12.58g黃色粉末狀固體N-（2-氯苯基）-2-異亞硝基乙酰苯胺，收率70.37％，含量98.44％，熔點150～151℃。
2) 7-鹵代靛紅（4c）的合成
在250mL四口燒瓶中，將0.05moL N-（2-溴代苯基）-2-異亞硝基乙酰苯胺（9.93g 3c）分批加入至20mL濃硫酸中，加料過程溫度控制在60～70℃，加料畢，升溫至80℃攪拌反應，TLC監控，反應畢，在劇烈攪拌下將反應液倒入200g碎冰中淬滅，攪拌1h后，過濾、干燥得7-鹵代靛紅8.46g淡黃色固體，收率93.49％，含量98.64％，熔點186～187℃。
3)7-溴吲哚（1c）的合成
將0.024moL 7-溴代靛紅（4.34g）和2.72g（0.072moL）硼氫化鈉置于一干燥四口燒瓶中，冷卻至-10℃以下，攪拌下向其中緩慢滴加40mL干燥的四氫呋喃和7.66g（0.054moL）三氟化硼乙醚，整個過程控制溫度不超過-5℃，TLC監控，反應10h，反應畢，向其中緩慢滴入6.60g硫酸氫鈉和70mL水組成的水溶液淬滅（注意防止爆沸），混合液經乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，異丙醇重結晶后，得7-溴代吲哚（1c）2.69g白色針狀固體，收率73.96％，含量99.24％，熔點57～58℃。
[1] 劉長春, 程進, 蔣若愚, 等. 7-鹵代吲哚的合成工藝研究[J]. 精細石油化工, 2018 (2018 年 03): 39-45.
[2] CN201610208216.6一種7-溴吲哚衍生物的制備方法