518-17-2 / 一種吳茱萸堿的化學合成制備方法

背景及概述

吳茱萸堿從萱草的果實中分離的吲哚生物堿，也是中藥吳茱萸的主要生物學活性成分。具有多種生物活性，有升高血壓作用、抗腫瘤、保護心臟、減肥、抗炎、鎮痛、抗老年癡呆等藥理活性。吳茱萸堿作為天然抗癌新藥，可抑制多種腫瘤細胞的增殖，包括對宮頸癌、結腸癌、肺癌、黑色素瘤、T淋巴細胞樣白血病、前列腺癌和乳腺癌等多種腫瘤細胞增殖的抑制。還具有其他生物學活性，如調節體溫、抗缺氧、皮膚病學應用、支氣管收縮和激素分泌調節等。

制備^【1-3】

氬氣保護條件下，將鄰氨基苯甲酸（822mg，6.0mmol，1.0eq）和三光氣（605mg，2.04mmol，0.34eq）在無水四氫呋喃（30mL）中的混合物在40-50℃攪拌反應4小時，TLC確認反應進度，確認反應完畢，將混合物真空濃縮，過濾所得固體用正己烷洗滌，得到中間體1,2-二氫-4H-3,1-苯并惡嗪-2,4-二酮（930mg，收率95%），為深綠色固體。NMR (DMSO-d6 ,500MHz) δ 11.71 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.13 ( d, J = 8.0 Hz, 1H) ppm； 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ 160.4, 147.6, 141.9, 137.4, 129.4, 124.0, 115.8, 110.8 ppm。

依次將N,N-二異丙基乙胺(16.0mL,93.2mmol,2.0eq)、碘甲烷(11.6mL,186mmol,4.0eq)和中間體1,2-二氫-4H-3,1-苯并惡嗪-2,4-二酮(7.60g,46.6mmol,1.0eq)加入N,N-二甲基乙酰胺(100mL)中，控溫40℃攪拌24小時，TLC確認反應進度，反應完畢后，加入冰水(100mL)，將形成的懸浮液再攪拌40分鐘，過濾析出的固體，純化水(15mL×2)洗滌兩次，環己烷(15mL×3)洗滌三次，真空干燥得到N-甲基靛紅酸酐(7.35g,收率89%)，為黃棕色固體；熔點：174-177℃。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.01 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 3.47 (s, 3H) ppm。 13C NMR (DMSO-d6, 101 MHz)：δ = 159.0, 147.7, 142.2, 137.1, 129.3, 123.5, 114.8, 111.5, 31.6 ppm。

將4,9-二氫-3H-吡啶并(3,4-B)吲哚（340mg,2mmol）和N-甲基靛紅酸酐（355mg,2mmol）依次加入10mL氯仿中，加熱回流8小時，TLC監控反應進度，反應完畢，將反應溶液緩慢降至室溫后冷卻至-10℃，過濾收集固體，干燥后用乙醚/乙酸乙酯(3：2)重結晶后得目標產物。

參考文獻

【1】WO2017/192665,2017,A1

【2】Beilstein Journal of Organic Chemistry,2016,vol.12,p.2280-2292

【3】Tetrahedron,2011,vol.67,#31,p.5564-5571