51856-79-2/1-甲基-2-吡咯乙酸甲酯的制備

背景及概述^[1]

1-甲基-2-吡咯乙酸甲酯可用作醫(yī)藥合成中間體，可由N-甲基吡咯和乙二酰氯為反應(yīng)原料，先制備中間體2-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-2-氧代乙酸，進(jìn)一步反應(yīng)制備2-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）乙酸，最后在對(duì)甲苯磺酸的作用下酯化生成1-甲基-2-吡咯乙酸甲酯。

制備^[1]

第1步：2-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-2-氧代乙酸

將乙二酰氯（4.30mL，50mmol）和CH₂Cl₂（20mL）加入三口圓-底部燒瓶，并在氮?dú)夥障吕鋮s至-10℃，經(jīng)由滴液漏斗逐滴添加在CH₂Cl₂（40mL）中的N-甲基吡咯（4.44mL，50mmol），保持溫度低于0℃，將所得溶液在0℃下攪拌1小時(shí)，然后添加足夠的20％KOH（水溶液）以使溶液的pH為10，將溶液攪拌30分鐘，然后用H2O稀釋。分離兩層，水層用CH2Cl2萃取，向合并的有機(jī)層中加入20％H₂SO₄（水溶液），直到形成白色沉淀，并將溶液攪拌30分鐘。過濾固體，用冷H2O洗滌，然后減壓干燥，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，產(chǎn)率5.28g，69％。mp：140-141℃。¹HNMR（300MHz；CDCl₃）：δH=8.05（1H，dd，J=4.4，1.6Hz，CCH），7.10（1H，app.t，J=1.8Hz，CHN），6.28（1H，dd，J=4.4，2.4Hz，CHCHN），3.99（3H，s，NCH3）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δC170.5、160.5、136.7、128.9、126.7、111.1、38.3；

第2步：2-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）乙酸

2-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-2-氧乙酸（3.08g，20mmol），一水合肼（2.00mL，40mmol）和20％KOH（aq）（40mL）在氮?dú)鈿夥障绿砑拥窖b有回流冷凝器的兩頸圓底燒瓶中，將得到的溶液在100℃下回流八小時(shí)，冷卻至室溫后，加入2MHCl以使溶液的pH為2，將混合物用CH₂Cl₂萃取，并將有機(jī)物用H₂O洗滌，然后用MgSO₄干燥并過濾。減壓除去溶劑，并將粗品從Et2O和汽油中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，產(chǎn)率1.88g，68％。mp：107-108℃。¹HNMR（300MHz；CDCl₃）：δH=6.61（1H，app.t，J=2.3Hz，CHN），6.10-6.06（2H，m，CHCHN，CCH），3.67（2H，s，CH2CO2H），3.59（3H，s，NCH3）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δC176.9，124.1，122.9，109.3，107.3，34.0，32.4；m/z。

第3步：1-甲基-2-吡咯乙酸甲酯

在氮?dú)鈿夥障拢瑢?-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）乙酸（1.14g，8mmol）和對(duì)甲苯磺酸（0.47g，2mmol）加入裝有回流冷凝器的兩頸圓底燒瓶中，加入MeOH（20mL），反應(yīng)在70℃下回流八小時(shí)。冷卻至室溫后，減壓除去甲醇，并將粗產(chǎn)物用CH₂Cl₂稀釋，然后用鹽水洗滌。將有機(jī)物用MgSO₄干燥，過濾，并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化（汽油：EtOAc（90∶10），Rf＝0.38），得到標(biāo)題化合物1-甲基-2-吡咯乙酸甲酯，為無色油，具有根據(jù)文獻(xiàn)的光譜數(shù)據(jù)，收率0.98g，80％。¹HNMR（300MHz；CDCl₃）：δH=6.60（1H，app.t，J=2.1Hz，CHN），6.09-6.04（2H，m，CCH，CHCHN），3.71（3H，s，NCH3），3.64（2H，s，CH2CO2Me），3.58（3H，s，OCH3）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δC171.1，124.9，122.7，108.9，107.1，52.2，34.0，32.6。

參考文獻(xiàn)

[1] James E. Taylor, Matthew D. Jones, Jonathan M. J. Williams,等. Friedel-Crafts acylation of pyrroles and indoles using 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene (DBN) as a nucleophilic catalyst[J]. Organic Letters, 2015, 42(13):5740-3.