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精神科臨床工作中，苯海索（安坦）如同“咖啡伴侶”一般，常與抗精神病藥聯用，用于改善甚至預防此類藥物所致錐體外系反應（EPS）。然而近年來，圍繞苯海索的使用也出現了很多爭議，包括濫用、撤藥癥狀及認知副作用等。
以下對苯海索臨床應用的相關知識點及注意事項進行簡要回顧。
基于多巴胺（DA）假說，抗精神病藥主要通過阻斷腦內D2受體發揮抗精神病效應[1]。然而，抗精神病藥進入體內后被均勻地輸送至全腦，并不僅僅阻斷中腦邊緣DA通路的D2受體，而阻斷其他DA通路可引發一系列治療效應外的副作用[2]。
例如，當黑質-紋狀體通路的D2受體被阻斷時，多巴胺能及膽堿能的動態平衡發生紊亂，膽堿能相對亢進，進而產生非常類似于帕金森病的運動障礙表現，此類副作用有時也被稱為“藥源性帕金森綜合征”。由于黑質-紋狀體通路是錐體外神經系統的一部分，故此類運動系統不良反應也被稱為錐體外系反應（EPS）[2]。
EPS通常包括急性肌張力障礙、震顫、靜坐不能及遲發性運動障礙等。這些癥狀對患者造成了顯著的痛苦，甚至直接影響治療依從性[1]。
苯海索是一種中樞抗膽堿抗帕金森病藥，作用機制為選擇性阻斷紋狀體膽堿能神經通路，從而有利于恢復腦內多巴胺和乙酰膽堿的平衡，改善患者的帕金森癥狀[3]。
2003年6月25日，苯海索正式獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，用于治療各種類型的帕金森綜合征。然而早在1949年，苯海索即已出現在了帕金森病的臨床研究中。多年以來，苯海索積累了豐富的臨床經驗，其療效已得到充分驗證，可顯著降低動眼危象、痙攣性收縮、各種運動障礙等EPS的發作頻率及時長[4]。
苯海索口服后吸收快而完全，可透過血腦屏障，口服1小時起效，作用持續6-12小時[3]。因此，該藥既可用于長期醫囑，也常按需使用。不夸張地說，苯海索對于抗精神病藥治療的順利開展及提高治療依從性發揮了重要作用，尤其是那些對于EPS較敏感的初治患者。
然而，苯海索的臨床應用也帶來了一系列問題，例如：
是藥三分毒。苯海索說明書對不良反應的描述如下[3]：常見口干、視物模糊等，偶見心動過速、惡心、嘔吐、尿潴留、便秘等。長期應用可出現嗜睡、抑郁、記憶力下降、幻覺、意識混濁。
然而，一項發表于《中國藥物警戒》的研究[5]對9家雜志15年來刊發的38例病例報告及研究者所在醫院的11例病例報告進行分析后發現，除上述不良反應外，新發現的不良反應/事件還包括幻視、恐懼、被害妄想、行為紊亂、譫妄、過敏、停藥反應、癱瘓、耳聾、發熱、心跳驟停等。
這些不良反應/事件中有67.35%在5天內出現，79.59%在30天內出現，長期用藥者可出現依賴。盡管發生率未知，但敏感個體仍須引起重視，尤其是精神副作用容易與原有精神癥狀相混淆，可能對治療造成干擾。
由于其抗膽堿能效應，苯海索禁用于青光眼、尿潴留及前列腺肥大患者[3]。老年人及有腦器質性病變者對抗膽堿能效應更為敏感，應慎用。一些傳統抗精神病藥本身即具有較強的抗膽堿能效應，與苯海索聯用時需謹慎[6]。
精神分裂癥患者存在認知功能的損害，且被視為區別于陽性癥狀、陰性癥狀之外而獨立存在[1]。認知損害與工作、社會關系和獨立生活等領域的功能存在密切關系[1]，正逐漸成為研究熱點。
大量證據顯示，毒蕈堿M1受體拮抗作用與認知損害的關系密切[7]。2016年發表于JAMA Neruol.的一項研究[7]顯示，認知功能正常的老年受試者中，使用中高效價抗膽堿能藥物者的韋氏記憶量表及連線測驗B部分表現更差，PET提示糖代謝水平低，MRI提示減少腦容量及海馬體積的減少，并伴腦室擴大。
一項今年的研究進一步顯示，相比于總分＜4的患者，抗膽堿能藥物量表（ADR）總分≥4的精神分裂癥患者認知表現顯著更差。ADS量表基于抗膽堿能效應及相關副作用將常用藥物分為0-3級共4個等級，而苯海索被歸入3級（最高）藥物。作者認為，針對精神分裂癥患者使用包含抗膽堿能藥物的治療方案時，需考慮到潛在的認知損害效應，尤其是聯用多種抗膽堿能藥物時。
作為抗膽堿藥，苯海索在長期使用過程中，可導致機體膽堿能代償性增強，以適應苯海索對抗膽堿的藥理作用，并達到一種新的平衡。一旦停止使用苯海索時，這種平衡被破壞，“后天”增強的膽堿能即可造成各種不適，即撤藥反應[9]。
國內有研究者對67例停用苯海索的受試者進行了觀察[10]。這些受試者連續服用苯海索平均8個月，劑量平均9mg/d；撤藥至出現戒斷反應的時間為1-6天，平均4天。67例都有強烈服用苯海索的要求，伴焦慮、乏力、睡眠障礙、易激惹、心悸等神經癥樣癥狀18例（27%），伴抑郁、幻覺、行為紊亂等精神病性癥狀12例（18%），同時伴有神經癥樣和精神病性癥狀37例（55%）。
撤藥反應的臨床表現一般為所用藥物作用機制相反的癥狀。苯海索為中樞抗膽堿能藥物，撤藥癥狀多為膽堿能受體超敏現象，符合撤藥反應的一般規律。戒斷綜合征是在藥物依賴的基礎上出現，是成癮物質的概念；而撤藥反應是在治療過程中停藥過快不適應所致，是非成癮物質的概念，兩者不可混為一談[11]。
苯海索針對EPS療效確鑿，可有效解除患者痛苦，這也造成了該藥的濫用，主要包括：
（1）預防性地使用：只要一用抗精神病藥物，便同時服用苯海索, 而不管有無錐體外系癥狀存在；
（2）長期合并使用：無論當前患者是否仍存在明顯的錐體外系癥狀，無論抗精神病藥物為治療量或是維持量，一律聯用苯海索；
（3）應患者或家屬的要求而用藥：一些慢性患者在長期服用此藥后一旦撤藥即“難以忍受”，強烈要求聯用[12]。
針對苯海索的預防性使用，精神醫學界基本形成共識，即不主張聯合用藥，因為并非所有患者均會出現EPS，即便出現也有輕重之分，且聯用可加重抗膽堿能副作用，以及干擾其他抗精神病藥（如氯丙嗪）的代謝等。另外，方貽儒等研究發現，針對服用苯海索3個月以上的患者，服用安慰劑及空白對照與繼續使用苯海索時，EPS并未惡化或復現，同時精神癥狀穩定好轉[12]。
研究者建議，正如不主張預防性應用抗膽堿能藥物一樣，苯海索的長期聯合使用也宜慎重，因其可能會產生一些不良后果，如增加遲發性運動障礙（TD）發生率，影響抗精神病藥物血濃度及導致患者的心理依賴性等。即便需要聯用，也應在3個月內逐步撤去。部分病人經7-10天的適應，EPS可自行消失[12]。
作為精神科臨床常用藥，苯海索的合理使用具有重要意義，可顯著減輕患者的痛苦，提高抗精神病藥治療依從性，改善轉歸。目前，苯海索的濫用現象仍較普遍，尤其是預防性使用及長期聯用；造成這一現象的原因較復雜，仍有待進一步探索及解決。
1. 趙靖平，施慎遜. 中國精神分裂癥防治指南（第二版）[M]. 中華醫學電子音像出版社. 2015.
2. Stahl SM. Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications (4th ed). Cambridge University Press. 2013
3. 苯海索說明書
4. Trihexyphenidyl. Wikipedia. https://en.wikipedia.org/wiki/Trihexyphenidyl
5. 董文濤, 劉曉玲, 徐作國. 鹽酸苯海索的不良反應/事件報告分析[J]. 中國藥物警戒, 2012, 09(6):357-359.
6. 閆珉, 靳陸平, 江德芹. 苯海索在精神科的使用[J]. 臨床精神醫學雜志, 2006, 16(1):55-56.
7. Risacher S L, Mcdonald B C, Tallman E F, et al. Association Between Anticholinergic Medication Use and Cognition, Brain Metabolism, and Brain Atrophy in Cognitively Normal Older Adults[J]. Jama Neurology, 2016, 73(6):721-732.
8. Eum S, Hill S K, Rubin L H, et al. Cognitive burden of anticholinergic medications in psychotic disorders.[J]. Schizophrenia Research, 2017.
9. 羅小年. 關于苯海索的濫用[J]. 臨床精神醫學雜志, 2010, 20(3):213-213.
10. 付淑珍, 付桂珍. 安坦戒斷反應67例報告[J]. 癲癇與神經電生理學雜志, 1997(4):236-236.
11. 汪志良. 芻議苯海索的撤藥反應與戒斷綜合征[J]. 四川精神衛生, 2014(2):189-190.
12. 方貽儒, 王祖承, 黃繼忠,等. 苯海索(安坦)與抗精神病藥有必要長期合用嗎[J]. 上海精神醫學(Shanghai Archives of Psychiatry), 1994(3):129-132.