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52-66-4 / DL-青霉胺的制備方法

背景及概述[1]

DL-青霉胺是一種具有光學活性的物質,具有D-型、L-型及D、L-型。D-青霉胺是一種無色粉末狀晶體,具有氨基硫的微弱氣味,易溶于水,微溶于乙醇,幾乎不溶于乙醚、氯仿、四氯化碳、脂肪族或芳烴。最初青霉胺唯一的作用是在全合成青霉素中,它是青霉素結構單元的中心,是一種關鍵性物質,可以用來闡明青霉素的結構。到1956年,首次作為一種種螯合劑引入藥中,用以促進除去高于生理濃度的重金屬及非生理重金屬(重金屬中毒的解毒劑)。漸漸地,D-青霉胺變得越來越重要,成了治療風濕性關節炎(慢性多關節炎)的基本治療劑日,并還有一些新的治療跡象,如用于治療慢性侵略性肝炎和鞏膜潰瘍。另外,近年人們研究發現D-青霉胺對早產兒視網膜疾病也有預防作用間。

隨著對青霉胺的進一步研究,發現L-青霉胺比D-青霉胺更具藥用價值,可作為痙孿和驚厥的誘導劑,還可用于新的研究和新藥藥理,毒性實驗,亦用作治療艾滋病藥品生產的原料。

青霉胺是一種特效藥物的中間體,用于合成HIV-1蛋白酶抑制劑,具有很強的抗病毒能力,對艾滋病有明顯的預防和治療作用。

DL-青霉胺的制備方法

制備[1]

S1、異丙基-D-青霉胺的合成

向1L三頸瓶中依次加入D-青霉胺149.5克,丙酮450毫升,攪拌加熱至55℃,薄層(正丁醇:冰醋酸:水的體積比4:1:1)跟蹤反應,2小時后反應結束,然后常溫減壓濃縮除去部分丙酮使得反應液體積減少為原體積的三分之一,降溫至5℃后攪拌1小時,過濾,得到白色濾餅,晾干,得到白色粉末狀異丙基-D-青霉胺,重172.8g,收率:91.2%。Mp:169.6-170.7℃。

S2、N-甲酰異丙基-D-青霉胺的制備

向1L三頸瓶中加入異丙基-D-青霉胺172.5克、甲酸乙酯517.5ml,加熱至53℃回流,薄層(甲醇:二氯甲烷體積比1:9)監測反應,5小時后反應完全。然后常溫減壓濃縮除去部分甲酸乙酯使得反應液體積減少為原體積的三分之一,再于5℃低溫攪拌1小時,過濾,得到白色細粉末狀固體,即為N-甲酰異丙基-D-青霉胺,干燥后重178.7克,收率90.1%。Mp:173℃,比旋度:+53.3°(C=1,無水甲醇)。

S3、N-甲酰異丙基-D、L-青霉胺的制備

1L三頸瓶中依次加入N-甲酰異丙基-D-青霉胺178.4g,甲苯360毫升,醋酸178.4毫升,98℃回流1小時,然后40℃減壓蒸發濃縮除使得反應液體積減少為原體積的三分之一,再于5℃攪拌1h后過濾,低溫甲苯178毫升洗滌濾餅,真空干燥得到目標物白色細粒狀晶體N-甲酰異丙基-D、L-青霉胺,重172.3g,收率:96.8%。Mp:140.5-141.4℃,比旋度:[α]D20=0。(C=1,無水乙醇)。

S4、D、L-青霉胺鹽酸鹽的合成

1L三頸瓶中加入N-甲酰異丙基-D、L-青霉胺172.0克,質量百分濃度15%的鹽酸516毫升,氮氣保護下,加熱至95℃回流,薄層(正丁醇:冰醋酸:水體積比4:1:1)監測反應,1小時后反應完全,降溫至室溫,采用170ml異丙醚萃取,萃取后的水相濃縮至干,得白色針狀吸濕性固體,真空干燥后得到D、L-青霉胺鹽酸鹽,重133.5克,收率:90.5%。

S5、DL-青霉胺的制備

1L的三頸瓶中加入D、L-青霉胺鹽酸鹽133.5克,無水乙醇333.8毫升,降溫至5℃,邊攪拌邊滴加三乙胺,調節體系PH為6.5~7,過濾,無水乙醇100毫升分三次洗滌濾餅,干燥,得到消旋DL-青霉胺固體,重106.4克,收率99.1%。比旋度:[α]D20=0°。(C=1,1NNaOH)。

參考文獻

[1] [中國發明] CN202011494912.0 一種L-青霉胺的制備方法

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