52727-57-8/5-溴氨基苯甲酸甲酯的制備及其在有機合成中的應用

背景及概述

5-溴氨基苯甲酸甲酯是一種酯類化合物，主要作為有機中間體，用于有機合成中。

制備^[1]

方法一

將302mg(2mmol)鄰氨基苯甲酸甲酯、143mg(1.2mmol)溴化鉀加入到50ml三頸燒瓶中，再加入AcOH：H₂O＝9:1的10ml溶劑，轉移至恒溫磁力攪拌水浴鍋中，控制好溫度為30℃ 攪拌反應1小時，在反應前15分鐘內緩慢分批加入1.8g(1.8mmol)ZnAl-BrO₃--LDHs。反應結束后，用二氯甲烷萃取反應液，合并有機相，在二氯甲烷相中加入兩藥勺柱層析硅膠(200-300目)，并通過減壓蒸餾出去二氯甲烷，在通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1作為洗脫劑)分離得到純產物359mg。該物質為灰白色固體，產率78％。

表征數據：mp 73-74℃。¹H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.98(d,J＝2Hz,1H),7.34(d,J＝9Hz,1H),6.58(d,J＝9Hz,1H),5.77(s,2H),3.89(s,3H).

¹³C NMR(125MHz,CDCl3)δ:167.4,149.3,136.6,133.3,118.3,111.9,107.2,51.7.

HRMS(ESI,m/z):Calculated for C8H8BrNO2(M+H)⁺229.9811,found 229.9819.

方法二、2?氨基?5?溴苯甲酸(80g，0.37mmol)溶解在甲醇(600mL)中，然后H₂SO₄(50mL) 的溶液緩慢地加入。反應混合物回流72h，然后濃縮。NaOH溶液加入以調節pH 至10?11。混合物用EtOAc(3×500mL)萃取。合并的有機層經MgSO₄干燥，濃縮以提供為無色油狀物的期望的化合物(65g，收率：76％)

應用 ^[3]

5-溴氨基苯甲酸甲酯可用于制備西替利司他。西替利司他（2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮，cetilistat）是由Alizyme 公司開發的一種長效和強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，通過與胃和小腸腔內胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵使酶失活，而達到減少熱量攝入、控制體重的治療作用。CN201410556475.9報道了西替利司他的制備方法，采用2-氨基-5-溴代苯甲酸甲酯為起始原料，成本低，制備方便，易于工業化生產。步驟如下：

1：2-(十六烷氧羰基氨基)-5-溴苯甲酸甲酯的制備

將4.9g三光氣加入到50mL二氯甲烷中，降溫至0℃，滴加2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯（5g）和三乙胺(13.8mL)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完畢0℃保持15min，升至室溫攪拌反應2h。將5.26g十六醇加入至上述反應液中，室溫反應2h。反應完畢后，過濾，濾液真空濃 縮旋干，殘留物無水甲醇打漿洗滌，過濾，濾餅干燥至恒重。得到白色粉末固體9.1g，即為2- (十六烷氧羰基氨基)-5-溴苯甲酸甲酯；收率：85%。

2：2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯的制備

氮氣保護下，將10g 2-(十六烷氧羰基氨基)-5-溴苯甲酸甲酯溶于1,4-二氧六環 (50mL)和水(5mL)中，加入11g無水碳酸鉀，1.44g甲基硼酸，0.731g Pd(dppf)2Cl2，混合物 于105℃反應3小時。反應完畢，冷卻降溫，過濾，濾液旋干，殘留物無水甲醇洗滌，過濾，濾餅 干燥，得灰色固體6.5g，即為2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯，收率75%。

3：2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸的制備

將7g 2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯加入到35mL四氫呋喃和7mL水的混合液中，加入20.1g氫氧化鋰，60℃反應3h。反應完畢，反應液濃縮，殘留物加入70mL冰水中，6M 鹽酸調pH為7，過濾，濾餅干燥至恒重，得灰色固體6.2g，即為2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸，收率92%。

4：2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(西替利司他)的制備

將66g 2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸懸浮于330mL吡啶中，冰浴下，緩慢 滴加45mL氯甲酸乙酯，滴加完畢后，自然升至室溫反應3h。反應完畢后，反應液倒入至700mL 冰水中，過濾，濾餅干燥至恒重，得灰色固體56g，即為2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮（西替利司他），收率85%。

主要參考資料

[1] CN201710367665.X 一種合成單溴代苯胺類化合物的方法

[2] CN201080024100.8 氨基嘧啶抗癌化合物

[3] CN201410556475.9 一種西替利司他的制備方法