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【背景及概述】[1][2][3]
免疫抑制劑的研究由來已久。1936年Vorony開始進行人的同種腎移殖 由于沒有認識免疫學的個體特異性、異體排斥作用，病人在48h后死亡。1944年Medawa發現二次排斥，認識到器官移植免疫的存在。1954年12月美國波士頓醫生默里成功做了世界上第一例同卵雙胞胎之阿的腎移植手術，但不能長期存活。以后，器官移植作為挽救人類生命的手段日益引起人們的重視。由于異體器官移植人體自身免疫系統的排斥作用，使器官移植遇到了極大的困難。于是人們在60多年探索研究中，發現了各種免疫抑制劑應用臨床。
西羅莫司（Sirolomus），原稱雷帕霉素（Rapamycin Rapamune，RPM）是1975年加拿大Ayerst試驗室Vezina等從太平洋Easier島土壤樣品中分離的吸水鏈霉菌（Streptomyceshygroscopieus）所產生的一種親脂性三烯含氮大環內酯抗生素類免疫抑錯藥。1989年，Morris正式開始把RPM 作為器官移植抗排斥作用的新型高效免疫抑制劑進行研究。發現對外周血單核細胞的有效抗增殖作用比環孢素CA強50～500倍。腎毒性比環孢素和他克羅司（Tacrolimus）都低。與環孢素聯合應用，產生協同作用。西羅莫 司雖然與TRL（Tacmlimus，FK506）是結構上的同系物，并且與相同的免疫結合蛋白結合，但它們的作用機制不同。SRL抑制T細胞的活性和增殖作用，亦抑制抗體的產生，在細胞中SRL與免疫抑制蛋白FKBP 12結合產生免疫抑制復合物。SLR：FKBP 12復合物對鈣調蛋白無作用，它結合到哺乳動物細胞的Rapamycin靶位并抑制其活化作用。這種抑制作用抑制了淋巴因子驅動的T細胞增殖，抑制T細胞演變分化中G1期到S期的進展。西羅莫司作為幾烯大環內醋類化合物，是迄今為止發現的毒性較小的有潛力的新型強效免疫抑制劑，可延長移植術后的生存期，減少急性排斥反應的發生，為移植者提供了一種新的治療替代方法。
【結構】[3]
西羅莫司是一種從吸水鏈霉菌（Streptomyees hygroscopicus）自然產生的一種親脂性含氮36元大環內酯抗生素，分子式 為C51H79NO13，分子量為914.17，結構式如下：
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【理化性質】[3]
西羅莫司為白色結晶，熔點183～184℃，旋光度-147°～-157°（c＝l.02，三氯甲烷）。溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿或乙醚，難溶于己烷或石油醚，不溶于水。
【藥理作用及作用機制】 [4]
西羅莫司與FK506是結構上的同系物，雖作用于相同的受體，但它們的免疫作用機制不同。FK506 抑制T淋巴細胞由G0 期到G1 期的增殖，而西羅莫司則通過不同的細胞因子受體阻斷信號傳導，阻斷T淋巴細胞及其他細胞由GI 期到S 期的進程，與FK506 相比，西羅莫司可阻斷T 淋巴細胞和B 淋巴細胞的鈣依賴性和非鈣依賴性的信號傳導通路P1。目前研究表明：FK506 和環抱菌素A通過抑制鈣調磷酸酶產生免疫抑制作用，西羅莫司則通過影響獨特的細胞信號傳導途徑來抑制機體免疫功能。西羅莫司與FK506在體內共用相同的受體，即FK506 免疫結合蛋白( FKBP ) ，西羅莫司與FKBP 結合后，一方面通過抑制70- KSU6 激酶(p7) 的激活，使核糖體40S 亞單位S6 蛋白不能磷酸化g7影響蛋白質的合成； 另一方面通過抑制細胞周期蛋白(Cyclin ) D2，D3 和細胞周期依賴性激酶即cdk4， cdk6 的表達和Cyclin E- cdk2 復合物的激活使細胞停滯干GI 中晚期，不能繼續增殖。其直接作用靶點可能是一個與磷脂酞肌醇激酶具有同源序列的蛋白mammalian ' rOR (m TOR ) ，即西羅莫司和FKBP 復合物與m TOR 結合產物可阻斷H，- 2，U，- 15 或CD28/B7 共刺激途徑激活m TOR 所引發的免疫反應，從而發揮強大的免疫抑制效
【藥代動力學】[4]
1. 吸收：西羅莫司在胃腸道吸收很少，口服生物利用度約為15%，藥物在體內吸收迅速瓜四為1.42±1.20 h。在一項1期藥代動力學臨床研究中，對腎移植患者( n=40)采用西羅莫司遞增劑量給藥，觀測到本品血谷濃度（平均5.1μg/L -101μg/L）與AUC呈線性相關，這個結果表明，西羅莫司的血谷濃度值可作為評估藥物生物利用度的有效指標。該實驗的劑量范圍為0.5mg/m2- 6.5 mg/m2，ql2h，相應的平均血藥峰濃度范圍為10μg/L -210μg/L。
2. 分布：西羅莫司廣泛分布于各組織中，在穩定的腎移牛A者體內，其表觀分布容積大且個體差異明顯，范圍為5.6 L/kg- I6.7L/kg，口月及后的平均分布容積為12±4.6 L// kg。在全血與血漿的分配比率大且存在個體差異，在穩定的腎移植者中，平均血漿侄血的比率為36±17.9 %。西羅莫司主要與紅細胞結合，結合率95%，其余分布為：血漿3%，淋巴細胞1%，粒細胞1%。在血漿中，西羅莫司與血漿蛋白廣泛結合，結合率為92%，其中主要為血清蛋白、酸性糖蛋白和脂蛋白。西羅莫司在體內的分布受體重和體表面積的影響。
3. 代謝：西羅莫司在肝臟經O-脫甲基和美圣化作用被廣泛代謝，細胞色素P450-3A4 是其主要代謝酶。在人體內已分離出7 種代謝物，其免疫抑制活性不到母藥的10%。
4. 消除：其代謝物主要經膽汁由糞便排泄，僅2.2%藥物或其代謝產物經腎消除。口服清除率存在較大的個體間差異，在腎移植者中平均口服清除率為208±95 mL/h/kg，半衰期為57h-63h。本品在兒童群體中的藥代動力學研究報道較少，其清除率要高于成年。男性西羅莫司口服清除率雖然比女性慢，分別為72.3h 和61.3h，但無須調整劑量。
【藥物相互作用】[4]
1. CYP3A4 代謝的抑制劑可降低西羅莫司的代謝而升高其血藥濃度。主要有鈣離子通道拮抗劑維拉帕米；抗真菌藥，如氟康哇、克霉嘩；大環內酚類抗生素，如紅霉素；胃腸動力藥，如西沙必利、甲氧氯普胺；其他還有浪隱亭、西咪替丁、達那哇等。CYP3A4 代謝的誘導劑可促進西羅莫司的代謝而降低其血藥濃度，如抗癲癰藥物卡馬西平、苯巴比妥等pz與CSA聯用時，基于CSA對西羅莫司的藥代動力學影響，最好在CSA服后4h 再用。此外，當CSA的劑量明顯減少或停藥時，宜根據西羅莫司血藥濃度調整劑量。
2. 西羅莫司口服液應用水和桔子汁稀釋兌服。因西羅莫司與葡萄袖汁有代謝性相互作用，故不可用葡萄袖汁稀釋兌服。
【不良反應】[4]
本品的不良反應主要包括以下三個方面：
1）歐洲多中心西羅莫司臨床研究發現，本品組與對照組高膽固醇血癥的發生率分別為44%和14%。而本品與對照組高甘油三酷血癥的發生率分別為51%和12%沮在藥物濃度較高（>30μg/L）時高脂血癥較為明顯，隨著藥物劑量和血藥濃度的降低，高脂血癥可明顯改善。
2）骨髓抑制： 服用本品后可出現血小板和白細胞計數減少，血紅蛋白水平降低等骨髓抑制等表現，但這種變化具有劑量依賴性，減量或停藥后常可恢復正常，其機制尚不明確，可能與抑制某些生長因子受體的信號傳遞有關。
3）肝臟損害： 應用本品后可出現肝功能損害，主要表現為轉氨酶明顯升高，
除此之外，口服小劑量本品lmg/d-2mg/ d即可引起頭痛、多發性關節痛、輕度胃炎、腹瀉和座瘡等不良反應。和其他免疫抑制劑一樣，本品也可引起免疫抑制過度，導致感染和腫瘤的發生。但與CSA和FK506 相比，木品最大的優點是沒有腎毒性和神經毒性。
【注意事項】[4]
1.有肝病、感染、高血脂癥或其他嚴重及慢性疾病者慎服。
2.西羅莫司對胎兒有無不良影響尚不清楚，孕婦服用需遵醫囑。
3.小于13 歲的兒童禁服。
【制備】[3]
一種制備免疫抑制劑西羅莫 司的方法，包括以下步驟：
1）用體積百分濃度為80～95％的極性溶液對西羅莫司發酵液分離所得的菌絲體 進行浸泡，然后再對浸泡液進行固液分離得到西羅莫司浸提液；
2）再將此西羅莫司浸提液用水稀釋至極性溶液體積百分濃度為25％～40％，然后 將稀釋后的浸提液通過大孔脫色樹脂柱進行脫色處理，得西羅莫司脫色液；
3）將西羅莫司脫色液導入大孔吸附樹脂柱進行吸附，然后用極性溶劑與水的混合 溶液對大孔吸附樹脂柱進行梯度解吸，得到西羅莫司一次解吸液；
4）濃縮一次解吸液，并用乙酸乙酯或者乙酸丁酯萃取，然后分液并濃縮乙酸乙酯 相或者乙酸丁酯相，得到西羅莫司粗提物；
5）將西羅莫司粗提物用極性溶劑溶解，注入納米聚合物微球層析柱；
6）使用極性溶劑與水的混合液對納米聚合物微球層析柱進行梯度解吸，并分段收 集他西羅莫司解吸液，將反式西羅莫司與順式西羅莫司合計濃度大于98.5％的西羅莫司解 吸液合并，得西羅莫司二次解吸液；
7）將上述二次解吸液濃縮并加入有機溶劑結晶，然后固液分離干燥后即得到西羅 莫司精粉。
【主要參考資料】
[1] 楊燦, 劉寶山. 新型高效多活性低毒免疫抑制劑——西羅莫司研究新進展[J]. 海峽藥學, 2003, 15(5): 1-4.
[2] 程元榮. 新型強效免疫抑制劑西羅莫司 (Sirolimus) 的作用機理, 藥物代謝和臨床[J]. 四川生理科學雜志, 2000, 22(4): 8-9.
[3] 聞建華；聞銘遠；傅紅. 一種制備免疫抑制劑西羅莫司的方法. CN201611244883.6，申請日2016-12-29
[4] 朱曼, 郭代紅. 新型大環內酯類免疫抑制劑-西羅莫司[J]. 中國藥物應用與監測, 2005 (6): 26-28.