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腎移植術后易發生糖、脂質等代謝紊亂，導致移植腎功能障礙及長期存活率降低。葫蘆巴堿是一種具有多種生物活性的天然生物堿，具有改善糖、脂質等代謝紊亂的作用，可減輕腎臟的炎癥反應、氧化應激及細胞凋亡，從而保護腎功能。因此，葫蘆巴堿可能是調節腎移植術后代謝紊亂的潛在藥物。本文對葫蘆巴堿與糖代謝紊亂、脂質代謝紊亂、其他代謝紊亂及葫蘆巴堿在腎移植中的應用前景進行綜述，旨在為改善腎移植術后代謝紊亂、提高腎移植受者及移植腎的長期存活率提供參考。
葫蘆巴堿（trigonelline，TRIG）是一種植物生物堿，是葫蘆巴的主要生物堿成分, 廣泛分布于雙子葉植物亞綱的植物激素，也存在于軟體動物、海洋魚類和哺乳動物等[1-2]。TRIG的化學名稱為N-甲基煙（C7H7NO2），是一種水溶性的生物堿，具有與底物D-氨基酸相似的兩性離子結構，是D-氨基酸氧化酶的有效活性位點探針[3-4]。TRIG也是一種維生素B6衍生物，可以代謝產生煙酸。TRIG同時還是一種核因子E2相關因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）抑制劑[5]。在我國和印度，葫蘆巴用作食品和藥品具有很長的歷史，食用葫蘆巴對人體肝、腎、甲狀腺功能無不良影響[6-7]。研究表明，大鼠口服高劑量TRIG（5 000 mg/kg）不會出現嚴重不良反應[8]。目前，體內、外實驗均證實TRIG具有抗糖尿病、抗肥胖、抗纖維化、抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌、抗腫瘤、調脂、保護心血管、保護神經等多種生物學效應[3,7,9-13]。
代謝紊亂在腎移植等待者和腎移植受者中較常見，會對腎臟產生不良影響，對腎移植等待者和腎移植受者進行糖尿病管理和肥胖管理至關重要[14]。在腎移植等待者中，代謝紊亂與終末期慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）等有關[15]。在腎移植受者中，腎移植短期內不能完全逆轉多年來腎功能下降和透析所造成的損害，且術后免疫抑制劑（尤其是糖皮質激素）的使用會增加代謝紊亂發生的風險[16]。腎移植術后代謝紊亂可能會增加移植腎功能障礙的風險，并降低移植腎的長期存活率[15]。目前治療腎移植術后代謝紊亂的藥物較少，探究改善腎移植術后代謝紊亂的藥物，對于改善移植腎功能、延長移植腎存活時間意義重大。TRIG可改善糖代謝及脂質代謝，具有潛在的抗糖尿病和抗肥胖的作用[10-11]，且在糖尿病及肥胖患者中具有明顯的腎保護作用[17-18]。
約60%術前不伴有糖尿病的腎移植受者在腎移植術后短期內會出現高血糖[14]。在一項對374例腎移植術后穩定狀態受者的研究中，1/3的受者在術后4年內發現了糖尿病前狀態[19]。有研究報道，腎移植術后糖尿病的發生率為10%~40%[20]。腎移植術后糖尿病的發生與年齡、種族、術后應用免疫抑制劑等多個因素有關[21]，其中免疫抑制劑可顯著影響腎移植受者的糖代謝[22]。Cole等[23]證實腎移植術后早期高血糖會增加排斥反應和感染的風險。長期高血糖不僅會對受者和移植物存活產生不良影響，還與高血壓、蛋白尿以及不良心血管事件相關[24]。因此，有效管理腎移植術后糖代謝紊亂至關重要。
越來越多的證據表明TRIG具有干預胰島素信號傳導途徑、逆轉導致胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良的細胞分子缺陷、改善糖尿病相關并發癥的作用[17]。其主要機制包括保護β細胞和改善胰島素抵抗。TRIG可通過增加β細胞胰島素分泌、調節炎癥反應、下調半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）-3表達及提高抗氧化酶活性，抑制β細胞凋亡等途徑保護糖尿病小鼠[25]。胰島素抵抗被認為是代謝綜合征（葡萄糖代謝障礙、血脂異常和肥胖等）常見的致病背景[26]。胰島素抵抗在腎移植受者中較為常見，其中年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、糖皮質激素劑量和肌酐清除率是胰島素抵抗的主要影響因素[27]。體外和體內研究已經觀察到胰島素刺激腎小球膜細胞增殖和腎小球膜基質產生。腎臟暴露于高胰島素血癥下，可加劇腎功能障礙[28]。TRIG可顯著誘導2型糖尿病大鼠中葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferators-activated receptor γ，PPARγ）的表達，并抑制瘦素和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α蛋白的表達，從而減輕胰島素抵抗[29]。
有研究表明，TRIG在高血糖狀態下具有腎臟保護作用。腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）在腎損傷的病理生理機制中起關鍵作用[30]。高血糖可誘導Nrf2介導的腎內血管緊張素原（angiotensinogen，Agt）基因表達和RAS激活，導致糖尿病小鼠發生高血壓和腎損傷，而TRIG可通過抑制Nrf2，從而抑制腎內RAS激活，減輕高血壓相關性腎損傷[5]。PPARγ在腎小球、腎近曲小管、腎成纖維細胞和腎集合小管中廣泛表達，具有良好的腎臟保護作用[31-32]。TRIG可通過上調PPARγ表達水平，下調2型糖尿病（高血糖狀態下）大鼠腎臟炎癥因子[白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-18]水平，從而減輕腎損傷[29]。高血糖狀態通常會引起葡萄糖代謝紊亂，導致活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）大量產生，而ROS生成是糖尿病患者近端腎小管細胞發生凋亡的中心環節[33]。TRIG可通過上調超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）和GSH過氧化物酶（GSH peroxidase，GSH-px）表達水平，減少ROS生成，減輕氧化應激，減少腎近端小管細胞凋亡，從而保護腎臟[29]。
體質量增加超過10%會增加糖皮質激素所致的血脂異常和糖尿病的發生率[34]。肥胖不僅與脂代謝紊亂、糖尿病和心血管疾病發生密切相關，還與腎移植術后移植腎衰竭相關[14]。因此，肥胖管理是調控腎移植術后脂質代謝紊亂的關鍵步驟。
TRIG具有改善肥胖性脂質代謝紊亂及腎臟保護作用。動物實驗結果表明，小鼠長期服用TRIG可減少食物攝入，防止高脂飲食性肥胖[18]; TRIG可減少3T3-L1前脂肪細胞分化和脂質蓄積，從而改善脂質代謝紊亂[35]; TRIG可通過抑制弗氏檸檬酸桿菌（革蘭陰性菌，需氧或兼性厭氧，是人和動物腸道內的正常菌群）和肝臟黃素單加氧酶3（flavin-containing monooxygenase 3，FMO3），下調三甲胺-N-氧化物（trimethylamine-N-oxide，TMAO）水平[36]，其中TMAO是一種促動脈粥樣硬化的代謝產物，血清TMAO水平與腎損傷程度、心血管疾病和糖尿病發生率呈正相關[37]。以上研究表明，TRIG能通過影響腸道微生物改善脂質代謝。
肥胖相關并發癥的發生與慢性炎癥、氧化應激、晚期糖基化終末產物（advanced glycation end product，AGE）的產生相關，TRIG可上調腎內AGE解毒相關成分的水平，下調AGE水平，發揮抗糖基化作用[18]。此外，核因子（nuclear factor，NF）-κB激活和促凋亡因子Bax可通過糖基化作用加速腎損傷[38]，而TRIG可通過下調NF-κB的表達水平保護腎臟[18]。TRIG可通過多種機制發揮抗肥胖作用，可用于作為預防或治療肥胖相關并發癥的潛在治療藥物[18]。
3.1 TRIG與草酸代謝紊亂
Elgstoen等[39]在研究無原發性高草酸尿癥的腎移植受者術后血漿草酸鹽變化時發現，約61%的腎移植受者血草酸水平 > 30 μmol/L（正常參考值為3~11 μmol/L）。當血草酸水平 > 30 μmol/L，尿液中的草酸鹽會呈過飽和狀態，很可能導致草酸鈣結晶形成并沉積在腎小管中，造成腎小管上皮細胞損傷進而影響腎功能[40]。研究表明，草酸鹽與組織損傷有關，草酸鈣沉積可能導致移植物功能延遲恢復甚至移植物失功[41]。目前尚無直接證據表明TRIG對草酸鹽代謝的影響，但近期的研究表明TRIG能減輕草酸鹽誘導的腎小管上皮細胞損傷，并阻止草酸鹽誘導的細胞遷移、ROS過度生成和Nrf2表達下調，從而減輕纖維化[12]。
3.2 TRIG與鐵代謝紊亂
Bilar等[42]研究發現腎移植受者血清鐵過載的發生率為15%，血清鐵過載會在術后持續很長時間，但其機制尚不完全清楚。鐵可以催化ROS的形成，導致細胞損傷[43]。在全身性鐵過載中，由于腎小球濾入腎小管內腔循環鐵增加，使近端腎小管上皮細胞長期暴露于有害的高鐵水平，而生物體內沒有去除鐵的生理機制[44-45]。因此，慢性鐵過載會導致腎臟中鐵的積累增加，可引起相關的腎毒性[44,46]。盡管尚無直接證據表明TRIG可改善鐵代謝，但TRIG可誘導人近端腎小管上皮細胞鐵蛋白基因的表達[44]。鐵蛋白與鐵結合，可增加鐵的儲存，減輕氧化應激[47]。此外，TRIG還可減少ROS的產生，但不影響血紅素加氧酶1基因的表達水平[44]。總之，這些發現表明TRIG可減輕慢性鐵暴露誘導的氧化應激，從而減輕長期鐵過載相關腎損傷。
4.1 TRIG與穩定狀態腎移植受者的內皮細胞功能障礙
肱動脈血流介導的血管擴張（flow-mediated dilation，FMD）主要是由一氧化氮（nitric oxide，NO）介導的內皮依賴性血管擴張，以應對血流量和切應力的增加，也是檢查心血管疾病病理生理的一種工具，可識別心血管疾病的潛在風險[48]。Junarta等[49]研究表明，穩定狀態腎移植受者的血管結構和功能逐漸惡化，FMD下降，通過干預FMD可改善這種不良心血管狀況[49]。研究表明，TRIG可顯著改善FMD，并有助于改善人的血管內皮細胞功能[50]。此外，免疫抑制劑亦存在加速血管疾病進展的作用，如鈣調磷酸酶抑制劑可通過增加內皮素的釋放和消除NO誘導的血管擴張，加重血管收縮[51]。NO釋放減少可引起內皮細胞功能障礙，而TRIG可促進NO產生，其潛在機制為引起細胞質Ca2+水平升高，觸發內皮細胞Ca2+通道開放，導致Ser 1177的磷酸化和Thr 495的去磷酸化，最終激活內皮NO合酶（NO synthase，NOS）[52]。目前仍需要在血管疾病患者中進行大規模的臨床試驗，以進一步確定TRIG的臨床益處。
4.2 TRIG與免疫抑制劑的相互作用
環孢素在肝臟中被細胞色素P450 3A（cytochrome P450 3A，CYP3A）系統廣泛代謝，主要代謝物M1、M9和M4N分別由1-β、9-γ和4-N-去甲基化位置的氧化形成[53]。TRIG可影響CYP3A和P-糖蛋白轉運體[3]。Al-Jenoobi等[54]研究結果表明，當環孢素和TRIG聯合給藥時，TRIG不會影響環孢素的藥代動力學。環孢素和他克莫司同屬鈣調磷酸酶抑制劑，許多與環孢素有關的藥物相互作用數據都可應用于他克莫司[55]。雖然環孢素和他克莫司都是CYP3A4的底物和抑制劑，但環孢素被認為是中度抑制劑，而他克莫司是輕度抑制劑[55]。兩種鈣調磷酸酶抑制劑都是P-糖蛋白底物，但只有環孢素在體內顯示出抑制P-糖蛋白的作用[55]。以上研究表明，TRIG與環孢素的相互作用更強，TRIG更能影響環孢素的藥代動力學。相比他克莫司，環孢素更有可能與這些酶和轉運系統的其他底物相互作用。一些分子研究和臨床試驗表明，TRIG與CYP3A和P-糖蛋白底物（他克莫司）一起使用是安全的[54]。
腎移植術后骨病導致骨折發生風險明顯升高，并且增加了醫療保健成本、住院率和病死率。減少糖皮質激素的使用可以最大程度地減少骨質流失，對于腎移植前骨質減少或骨質疏松癥患者應予以考慮[56]。早期停用糖皮質激素可使骨折發生率下降31%，同時降低骨折相關的住院率，但會導致排斥反應的風險增加。新近的研究表明，TRIG可通過增強骨密度，恢復骨生理，提高雌二醇、鈣、磷水平以及降低地塞米松誘導的骨質疏松癥中的甲狀旁腺激素和堿性磷酸酶水平，改善并防止骨質疏松癥的進展[57]。
腎移植術后易發生糖、脂質代謝紊亂，嚴重影響受者的生活質量及移植腎的存活率，目前調控各種代謝紊亂的特效藥物較少。TRIG可通過抗炎、抗氧化、改善胰島素抵抗等途徑調控糖、脂質代謝紊亂，且其安全劑量范圍廣、不良反應少、化學結構確切、提純技術成熟。TRIG在調節腎移植術后代謝紊亂中具有光明的應用前景，但其有效性、具體劑量、安全性、詳細機制還有待進一步研究。