53554-29-3/1,4-二氫-2-甲巰基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯的制備和應用

背景及概述^[1]

1,4-二氫-2-甲巰基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯是一種有機中間體，可由甲基硫脲硫酸鹽和乙氧亞甲基丙二酸二乙酯為原料關環得到。1,4-二氫-2-甲巰基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯是制備阿伐那非的關鍵中間體。

制備^[1]

將甲基硫脲硫酸鹽(75.2g，0.4mol)加入到質量分數為16％NaOH(250mL，1.18mol)溶液中攪拌30min，然后將乙氧亞甲基丙二酸二乙酯(103.4g，0.48mol)溶于160mL乙醇并緩慢滴入到反應液中，滴加完成后在室溫下反應10h，當有大量白色固體析出，進行抽濾，水洗，真空干燥得到白色固體(84.7g，99.7％)；ESE-MS(m/z)：249[M+H]+、236.9[M+Na]+，經與文獻比照，可知為1,4-二氫-2-甲巰基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯。

應用^[1]

1,4-二氫-2-甲巰基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯可用于制備阿伐那非，方法如下：

S1、將S1步驟得到的4-羥基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(55.6g，0.26mol)加至150mL乙腈中，攪拌25min，向反應液中緩慢滴加135mLPOCl3，滴加完成后，將反應液加熱回流6h，然后待反應液稍冷，濃縮反應液并將殘液倒入到冰水混合物中攪拌，用飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液的pH值至中性，當有大量白色固體析出時，進行抽濾，濾餅依次用水(135mL×3)、無水乙醇(30mL×3)進行淋洗，然后經真空干燥得白色固體(47.8g，77％)；ESE-MS(m/z)：232.7[M+H]+；1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δ:8.96(s,1H)、4.30(q，J＝7.1Hz,2H)、2.55(s,3H)、1.29(t，J＝7.1Hz,3H)，經與文獻比照，可知為4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯；

S2、將3-氯-4-甲氧基芐胺(45.6g，0.27mol)溶于180mL丙酮中，然后加入三乙胺(40.4g，0.4mol)，將S2步驟得到的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(53.3g，0.24mol)溶于250mL丙酮并緩慢滴入到反應液中，并在室溫下反應3h，將反應液倒入冰水混合物中，利用乙酸乙酯進行萃取，合并的有機相用10％檸檬酸水溶液(250mL×3)進行洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸除溶劑，真空干燥得白色固體(86.0g，87.0％)，ESE-MS(m/z)：367.9[M+H]+，經與文獻比照，可知為4-[(3-氯-4甲氧基芐基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5羧酸乙酯；

S3、將S3步驟得到的4-[(3-氯-4甲氧基芐基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5羧酸乙酯(98.0g，0.27mol)溶于300mL甲醇中，控溫30℃以下，滴加質量分數為16％的NaOH水溶液(150mL，0.71mol)后，室溫反應4.5h，然后減壓蒸除甲醇，用濃鹽酸調節pH至6，析出大量灰色固體，攪拌1h后進行抽濾、水洗，真空干燥得到灰色粉末(97.7g，94％)，ESE-MS(m/z)：339.5[M-H]-；1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δ:8.91(t，J＝6.0Hz,1H)、8.52(s,1H)、7.42(d，J＝2.0Hz,1H)、7.28(dd，J＝8.4,2.1Hz，1H)、7.09(d，J＝8.5Hz，1H)、4.61(d，J＝6.0Hz，2H)、3.82(s,3H)、2.43(s,3H)，經與文獻比照，可知為4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸；

S4、室溫下，將S4步驟得到的4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸(50.1g，0.15mol)、2-氨甲基嘧啶鹽酸鹽(26.2g，0.18mol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(28.7g，0.15mol)、1-羥基苯并三唑(22.2g，0.15mol)及三乙胺(18.2，0.18mol)加入到150mLN,N二甲基甲酰胺和300mLN,N二甲基苯胺組成的混合溶液中，升溫到60℃，反應7h，將反應液冷卻至室溫后倒入水中，用乙酸乙酯進行萃取，然后合并有機相，依次用飽和食鹽水(300mL×3)、飽和碳酸氫鈉溶液(300mL×3)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，殘留物用乙醇打漿2h后抽濾，濾餅用乙醇(150mL×3)淋洗，真空干燥得黃色粉末(54.3g，84.1％)，ESE-MS(m/z)：430.8[M+H]+；1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δ:9.24(t，J＝5.9Hz,1H)、9.17(t，J＝5.8Hz，1H)、8.76(d，J＝4.9Hz，2H)、8.60(s，1H)、7.39(t，J＝4.8Hz，2H)、7.26(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)、7.08(d，J＝8.5Hz，1H)、4.62(d，J＝5.8Hz，2H)、4.56(d，J＝5.9Hz，2H)、3.81(s，3H)，2.44(s，3H)，經與文獻比照，可知為4-[(3-氯-甲氧基芐基)氨基]-2-甲硫基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；

S5、將S5步驟得到的4-[(3-氯-甲氧基芐基)氨基]-2-甲硫基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(43.1g，0.1mol)溶于300mL冰醋酸中，加熱到70℃，然后將30％的雙氧水(300mL，2.94mol)滴入到反應液，滴畢，再升溫至80℃并反應2h，然后反應液冷卻至室溫，抽濾，抽濾所得產品用150mL冰醋酸重結晶后，真空干燥得白色粉末(34.1g，73.6％)，ESE-MS(m/z)：461.8[M-H]-，經與文獻比照，可知為4-[(3-氯-甲氧基芐基)氨基]-2-甲磺酰基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；

S6、將S6步驟得到的4-[(3-氯-甲氧基芐基)氨基]-2-甲磺酰基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(23.15g，0.05mol)和N,N-二異丙基乙胺(7.74g，0.06mol)加入到300mL異丙醇中，攪拌均勻，然后加入L-脯氨醇(7.58g，0.075mol)，室溫反應5h，減壓濃縮，向殘留物中加入乙酸乙酯和水進行萃取，有機相依次用飽和食鹽水(120mL×3)進行洗滌，用無水硫酸鈉進行干燥后得到粗品，粗品用乙腈-水混合液進行重結晶，乙腈與水的體積比為4：1，得白色粉末(21.2g，87.5％)，m.p.:150～152℃；m.p.:150～152℃；ESE-MS(m/z)：483.8、484.8、485.9[M+H]+；IR(KBr)cm-1:3297、2929、2871、1634、1593、1657、1569、1524、1426、1337、1280、1256、1190、1063、801、752、631；1H-NMR(600MHz，DMSO)δ:9.14(d，J＝24.9Hz，1H)、8.74(d，J＝4.9Hz，2H)、8.51(d，J＝6.2Hz，1H)、7.37(t，J＝4.9Hz，2H)、7.26(d，J＝7.1Hz，1H)、7.06(d，J＝8.5Hz，1H)、4.56(d，J＝5.8Hz，2H)、4.49(d，J＝5.9Hz，2H)、4.10(s，1H)、3.80(s，3H)、3.61(d，J＝9.9Hz，2H)、3.54～3.39(m，2H)、2.12～1.66(m，4H)；13C-NMR(600MHz，DMSO)δ:167.43、160.78、159.81、157.30、156.70、156.37、153.35、133.28、129.32、127.67、120.56、119.72、112.68、98.17、61.81、58.85、56.04、47.27、44.85、42.12、27.59、22.58，經與文獻比照，可知為(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺，即為阿伐那非。

參考文獻

[1][中國發明]CN201810742966.0阿伐那非的制備方法