53885-35-1 / 鹽酸噻氯匹定的藥物作用與制備

背景及概述^[1]

鹽酸噻氯匹定是一種抗血小板聚集藥，抗血栓藥噻氯匹啶的活性成分，用于預(yù)防和治療因血小板高聚集狀態(tài)引起的心、腦及其它動脈的循環(huán)障礙性疾患。隨著世界人口平均壽命的提高，人口老齡化日益嚴(yán)重，三高人群已經(jīng)是一個不容忽視的問題，鹽酸噻氯匹定雖然是一個上市已久的老藥，但是因其療效好，副作用小，價格低廉，屬于國家低價藥范疇，無論是在國內(nèi)還是在國際上仍被廣泛使用。

藥物作用^[2]

藥理作用藥理研究表明，噻氯匹定通過阻斷血小板上纖維蛋白原的受體，使所有與血小板聚集作用相關(guān)的物質(zhì)如ADP，AA，TXAZ、膠原、凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集失去活性，同時具有降低血小板粘附性，改善微循環(huán)的作用。體外試驗發(fā)現(xiàn)：噻氯匹定能抑制血小板在玻璃板上的粘附，無疑進一步抑制血小板的聚集和釋放乃至血栓的形成。其作用機制可能是改變了膠原和微纖維、血聚因子相關(guān)蛋白、血小板膜糖蛋白I(GIP)三種成分中的一種、二種或全部。因此，噬氯匹定減少血小板的粘附、抑制血小板的聚集、抑制活性物質(zhì)的釋放、增強血小板的解聚作用，對血小板聚集的各個階段均有抑制作用，是首屈一指的廣譜血小板聚集抑制劑，而且停藥后，大多數(shù)患者的出血時間和其它血小板功能檢查可在1周內(nèi)恢復(fù)至正常。

藥物動力學(xué)^[2]

噻氯匹定口服極易吸收，快速而且完全，一般2h后血藥濃度達高峰，餐后服用可增加生物效應(yīng)，事先服用制酸劑則可使藥物的吸收減少。吸收后主要在肝臟氧化代謝，其代謝物乙酮噻氯匹定的抗血小板作用為其母體的倍50~。口服噻氯匹定的生物利用度一08%90%，服藥24~48h即可抑制血小板的聚集，蛋白結(jié)合率約為98%，消除半衰期為24一96h，正常服藥最后一個劑量后72h仍有作用，60%的活性成分轉(zhuǎn)變?yōu)榇x物由糞便排出。但對肝腎功能不良的患者，其藥動學(xué)的改變目前尚未有充分的研究。

適應(yīng)癥^[3]

適用于預(yù)防和治療因血小板高聚集狀態(tài)引起的心、腦及其他動脈的循環(huán)障礙性疾患和經(jīng)皮冠狀血管介入術(shù)的輔助治療。

制備^[1]

制備鹽酸噻氯匹定的方法，包括以下步驟：

1)對甲苯磺酰基保護：在1000ml反應(yīng)瓶中加入500ml甲苯，50g噻吩乙醇和107g對甲苯磺酰氯，開啟攪拌，控制溫度在0℃條件下滴加64g碳酸鉀，滴加持續(xù)約30min，滴完升溫至20℃反應(yīng)3小時，向反應(yīng)液中加入400ml水，分兩次洗滌，水洗完的甲苯層直接用去下步反應(yīng)。

2)縮合反應(yīng)：在1000ml反應(yīng)瓶中加入上步反應(yīng)的甲苯溶液，然后加入114g鄰氯芐胺，加熱升溫至85℃反應(yīng)3小時，反應(yīng)完后降溫至20℃攪拌1小時，過濾，濾液中加入200ml水，攪拌下滴加鹽酸調(diào)節(jié)體系pH值到8.5，分層，上層甲苯層繼續(xù)滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH到5，然后將體系冷卻至2℃攪拌析晶4小時，過濾，濾餅經(jīng)50℃真空干燥后得96g縮合物鹽酸鹽。

3）關(guān)環(huán)反應(yīng)：在1000ml反應(yīng)瓶中加入96g縮合物鹽酸鹽、400ml1，3-二氧五環(huán)和5ml鹽酸，攪拌下升溫至90℃反應(yīng)6小時，反應(yīng)完后冷卻至7℃攪拌析晶3小時，過濾，濾餅用少量1，3-二氧五環(huán)洗滌后經(jīng)50℃真空干燥后得95g鹽酸噻氯匹定粗品。

4）精制：在1000ml反應(yīng)瓶中加入95g鹽酸噻氯匹定粗品和500ml無水乙醇，攪拌下加熱至72℃，約10分鐘后待固體全部溶解后加入2g活性炭，保溫脫色20分鐘后趁熱過濾，濾液逐漸降溫至4℃攪拌析晶4小時，過濾，濾餅用少量無水乙醇洗滌后經(jīng)50℃真空干燥后得91g鹽酸噻氯匹定精制品。總收率82%，純度99.9%

主要參考資料

[1] CN201511013860.X一種制備鹽酸噻氯匹定的方法

[2] 鹽酸噻氯匹定的藥理與臨床

[3] 常用新藥精匯手冊