53885-35-1 / 鹽酸噻氯匹定的應(yīng)用

【概述】

鹽酸噻氯匹定(ticlopidinehydrochlo-ride),化學名5-(2-氯芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶鹽酸鹽,臨床上用于與血栓有關(guān)的心、腦血管疾病,是法國Sanofi公司開發(fā)的血小板聚集抑制劑,1978年首次在法國上市,1991年美國FDA批準在美國上市,目前已在大多數(shù)國家銷售。我國于1988年批準進口,商品名為“抵克利得”(ticlid)。

【藥理作用】

藥理研究表明, 噻氯匹定通過阻斷血小板上纖維蛋白原的受體,使所有與血小板聚集作用相關(guān)的物質(zhì)如ADP,AA,TXA2、膠原、凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集失去活性,同時具有降低血小板粘附性,改善微循環(huán)的作用。體外試驗發(fā)現(xiàn): 噻氯匹定能抑制血小板在玻璃板上的粘附,無疑進一步抑制血小板的聚集和釋放乃至血栓的形成。其作用機制可能是改變了膠原和微纖維、血聚因子Ⅷ相關(guān)蛋白、血小板膜糖蛋白I(GIP)三種成分中的一種、二種或全部。 因此, 噻氯匹定減少血小板的粘附、抑制血小板的聚集、抑制活性物質(zhì)的釋放、增強血小板的解聚作用,對血小板聚集的各個階段均有抑制作用,是首屈一指的廣譜血小板聚集抑制劑,而且停藥后,大多數(shù)患者的出血時間和其它血小板功能檢查可在1周內(nèi)恢復(fù)至正常。

【藥效動力學】

噻氯匹定口服極易吸收,快速而且完全,一般2h后血藥濃度達高峰,餐后服用可增加生物效應(yīng),事先服用制酸劑則可使藥物的吸收減少。吸收后主要在肝臟氧化代謝,其代謝物乙酮噻氯匹定的抗血小板作用為其母體的5~10倍。口服噻氯匹定的生物利用度80%-90%,服藥24-48h即可抑制血小板的聚集,蛋白結(jié)合率約為98%,消除半衰期為24一96h,正常服藥最后一個劑量后72h仍有作用,60%的活性成分轉(zhuǎn)變?yōu)榇x物由糞便排出。但對肝腎功能不良的患者,其藥動學的改變目前尚未有充分的研究。

【制備方法】

1.以噻吩乙胺(3)為原料制得主環(huán)4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-C]吡淀(5),繼而與2-氯氯芐(6)縮合后成鹽酸噻氯匹定。 2.噻吩乙醇為原料,經(jīng)對甲苯磺酰氯磺酰化后與2-氯芐胺縮合制得N-(2-氯芐基)噻吩乙胺,最后與甲醛環(huán)合、成鹽酸噻氯匹定。 3.噻吩甲醛經(jīng)與硝基甲烷縮合、還原、與甲醛縮合、環(huán)合制得主環(huán)4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶,然后用2-氯氯芐進行N-烴化、成鹽制得鹽酸噻氯匹定。具體實驗步驟如下：

（1）2-硝基乙烯噻吩(2) 將噻吩甲醛(56g,0.5mol)、硝基甲烷(61g,1mol)、甲醇(1000ml)投入反應(yīng)瓶中,用鹽水浴冷卻至0℃以下,滴加40%氫氧化鈉溶液(100 g,1 mol),維持溫度在5℃以下,約2 h滴畢,繼續(xù)攪拌4 h。加入水300ml,在攪拌下慢慢倒入含濃鹽酸100 ml的冰水中,析出黃色沉淀。過濾、水洗、烘干,得黃色固體2。

（2）2-噻吩乙胺(3) 將硼氫化鉀(54 g,1 mol)、四氫呋喃(500 ml)投入反應(yīng)瓶中,于0℃慢慢滴加三氟化硼乙醚(150 ml,1.2 mol),加畢于0～5℃攪拌2 h。滴加2(31 g,0.2 mol)在四氫呋喃(300 ml)中的溶液,約1 h滴畢。于室溫攪拌24 h,加入甲苯(500 ml)。蒸餾,當內(nèi)溫達到90℃時,改成回流,回流1 h后冷至0°C加入水(100 ml),用1 mol/L鹽酸(500 ml)慢慢酸化。加熱至80℃,攪拌1 h,冷至40～50℃。分取水層,甲苯層用1 mol/L鹽酸(200ml)洗,合并水層,用氫氧化鈉溶液調(diào)至pH13。用二氯甲烷(500 ml× 3)提取,提液合并,用水(200 ml)洗,用無水硫酸鎂干燥。過濾,濾液回收二氯甲烷得黃色油狀物3。

（3）2-噻吩乙基亞甲胺(4) 將3(12.7 g,0.1 mol)投入反應(yīng)瓶中,在攪拌下于室溫滴加36%甲醛水溶液(10 g,0.12 mol)。滴畢,回流3 h。用二氯甲烷(150×3)提取,提液合并,用水(50 ml)洗,濃縮得淡黃色油狀物4。

（4）4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶(5) 將4(13.9 g,0.1 mol),6 mol/L鹽酸(28 ml)投入反應(yīng)瓶中,于室溫攪拌6 h。加入氫氧化鈉溶液至pH13,用二氯甲烷(200 ml×3)提取,提取液合并,用水(100 ml)洗,加入無水硫酸鎂干燥。過濾,濾液回收二氯甲烷得淺黃色油狀物5粗品(13.9 g,100% )。無需純化,直接投入下步反應(yīng)。

（5）鹽酸噻氯匹定(1) 將5(13.9 g,0.1 mol)、2-氯氯芐(16.1g,0.1 mol)、三乙胺(15 g,0.15 mol)、乙腈(150 ml)投入反應(yīng)瓶中,于室溫攪拌4 h。減壓回收乙腈,加入甲苯(100 ml)和水(100ml),攪勻,分取甲苯層,水層用甲苯(50 ml×3)提取,甲苯液合并,用水(50 ml×3)洗,加入無水硫酸鎂干燥。過濾,用氯化氫異丙醇溶液調(diào)至pH2,攪拌0.5 h,放冷,過濾,得淺黃色固體。用無水乙醇重結(jié)晶得白色固體1。

圖1為鹽酸噻氯匹定的合成路線

【應(yīng)用】　

1.預(yù)防血栓栓塞性卒中 噻氯匹定用于預(yù)防血栓栓塞性卒中效果顯著。噻氯匹定對全部血液流變學指標并無明顯影響,但可以明顯抑制過度亢進的血小板聚集功能,從而治療這類血栓性疾病。

2.治療不穩(wěn)定型心絞痛: 噻氯匹定可治療急性心肌梗死，噻氯匹定對冠心病心絞痛患者血小板聚集有抑制作用。

3.減少間歇性跛行的危險并發(fā)癥: 噻氯匹定在降低間歇性跋行患者的心、腦血管疾病的發(fā)生率和死亡率方面具有肯定的良好效果。

4.治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變: 噻氯匹定使微血管病的發(fā)展減少2/3,說明能明顯減慢早期糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。

5.減少冠脈旁路搭橋術(shù)后的血管閉塞 靜脈的主動脈一冠狀動脈旁路術(shù)后早期的血管閉塞主要由血栓形成所致,晚期的閉塞則主要由血流動力學因素或血小板源性生長因子所產(chǎn)生血管內(nèi)膜纖維性增生之故。任何時間移植血管通暢的患者均常見于噻氯匹定組,尤其是在無終末動脈移植的患者中,這種差別特別明顯。

6.抑制慢性血液透析后血栓形成: 當尿毒癥患者需要做動靜脈分流時,在手術(shù)前給予噻氯匹定會降低血管閉塞的發(fā)生率及減少血塊或重建導(dǎo)管裝置的機會。此外,噻氯匹定會減少透析時白細胞下降的程度,促進人造腎的功能及降低透析時肝素的劑量。

【不良反應(yīng)】

噻氯匹定的最常見不良反應(yīng)是胃腸不適及皮疹。約有10%的患者有胃腸不適、惡心或腹瀉,偶而需要停藥,與食物共服可減輕。白細胞或血小板減少偶見,發(fā)生率低于1%,罕有粒細胞缺乏癥,暫時轉(zhuǎn)氨酶升高或黃疽極偶見,且停藥后即消失。近期胃出血、腦出血、妊娠、有出血傾向、白細胞或血小板減少癥忌用。不宜與肝素、雙香豆素或非幽體類抗炎藥阿司匹林同用。對本藥或賦形劑過敏、造血障礙者、出血患者、嚴重肝功能障礙者,禁忌本品。同時還必須注意,外科手術(shù)前1周起應(yīng)停用本品。

【主要參考資料】

[1]岑均達.鹽酸噻氯匹定的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1997(05):5-7.

[2]丁國華.鹽酸噻氯匹定的藥理與臨床[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2001(04):379-380.

[3]吳曉燕,吳余祝.鹽酸噻氯匹定的藥理與臨床[J].黑龍江醫(yī)藥,2000(06):366-368.