53994-69-7 / 7-氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸的制備方法及其應用

背景及概述^[1][2]

7-氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸（簡稱7-ACCA），7-ACCA是合成第二代頭孢菌素頭孢克洛的關鍵中間體。我國于20世紀90年代研制成功頭孢克洛原料藥，但原料藥的合成尚未實現較大規模工業化，國內生產的頭孢克洛制劑主要 依靠進口國外原料藥進行分裝，其主要原因是7-ACCA的合成工藝尚未成熟。國內7-ACCA主要是從印度進口，印度最大的7-ACCA生產商lupin公司產量達240t/a。7-ACCA的合成難度大，步驟較多。目前，能制備出7-ACCA的主要工藝路線有兩條：青霉素擴環和7-ACA改造。以青霉素G鉀鹽為原料擴環合成7-ACCA的工藝路線主要有：(1)Lilly路線（先環合后氧 化），即青霉素G鉀鹽經酯化、氧化、噻唑環打開后，先擴環成噻嗪環，再氧化環外雙鍵成3- 羥基頭孢菌素（CBG），CBG與氯代試劑反應將C-3位羥基置換為氯，然后脫除C-4、C-7保護基得到7-ACCA，

制備^[2-3]

方法1：一種反應條件溫和、安全、污染小、節能、收率高、生產成本低的制備7-ACCA的方法。包括以下步驟：

1）按照7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環-4-羧酸二苯甲酯：二甲基甲酰胺：氯化亞砜：二甲基砜=1：5-40：0.3-3：0.005-0.016的質量配比，分別稱取物料備用；將三分之一的脫水的二甲基甲酰胺加入空的容器內，再加入氯化亞砜，控制溫度在0-30℃，攪拌0.5-2小時；將剩余的三分之二的脫水的二甲基甲酰胺加入另一空的容器，再加入7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環-4-羧酸二苯甲酯，同時加入二甲基砜，控制溫度在20-25℃，攪拌溶解，然后將前面制備好的二甲基甲酰胺和氯化亞砜溶液加入此溶液，攪拌并控制溫度在0-30℃，攪拌反應2-8小時后，加入冰水冷卻，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸二苯甲酯固體，過濾并用少量清水清洗，然后真空干燥。本步驟，也可以按照7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環-4-羧酸二苯甲酯：二甲基甲酰胺：氯化亞砜：二甲基砜=1：5-40：0.3-3：0.005-0.016的質量配比，先將全部的脫水的二甲基甲酰胺和氯化亞砜加入空的容器內，控制溫度在0-30℃，攪拌0.5-2小時，再加入二甲基砜，同時加入7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環-4-羧酸二苯甲酯，攪拌并控制溫度在0-30℃，攪拌反應2-8小時后，加入冰水冷卻，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸二苯甲酯固體，過濾并用少量清水清洗，然后真空干燥。

2）按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸二苯甲酯：對甲酚=1：2-10的質量配比，將7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸二苯甲酯加入空的容器內，再加入對甲酚，保持溫度45-50℃，攪拌0.5-2小時后，按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸二苯甲酯：乙酸乙酯：5%碳酸氫鈉溶液=1：5-15：10-30的質量比例加入乙酸乙酯和5%碳酸氫鈉溶液萃取，將萃取得到的水層再按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸二苯甲酯：乙酸乙酯=1：10-20的質量比例，用乙酸乙酯萃取三次，然后按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸二苯甲酯：乙酸乙酯：2當量濃度鹽酸水溶液=1：5-15:0.2-0.5的質量比例，在萃取的水溶液內加入乙酸乙酯和2當量濃度的鹽酸水溶液，攪拌混合液，收集有機層進行真空濃縮，然后在濃縮液中加入二乙醚，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸固體，過濾，用二乙醚洗滌，干燥。

3）分別配制3mL/L氨水溶液、5mol/L鹽酸水溶液、0.05mol/L硼酸水溶液備用；按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸：固定化青霉素G酰化酶IPA-750：硼酸水溶液=1：0.65-1:12-18的質量配比，在空的容器中加入0.05mol/L硼酸水溶液，用3mL/L氨水溶液調pH值至7.8，加入7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環-4-羧酸，攪拌均勻，然后加入固定化青霉素G酰化酶IPA-750，控制溫度在28℃，攪拌并滴加3mL/L氨水溶液，調整滴加速度使pH值保持在8.0，直到滴加氨水溶液的速度調整為零而PH值保持在8.0不變時，反應結束，過濾回收固定化青霉素G酰化酶IPA-750；按照過濾后的終止液：甲醇=5：4的體積比加入甲醇，攪拌，冰浴冷卻至0～10℃，用6mol/L鹽酸水溶液調節PH值至4.5-3.5，結晶3小時，然后過濾、真空干燥，得到7-氨基-3-羥基-3-頭孢環-4-羧酸。制備7-ACCA的方法的工藝路線如下：

方法2：7-ACCA的制備方法，包括有以下步驟：

1)7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸的制備：按7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸對硝基芐基酯∶水∶丙酮∶保險粉＝1∶1.5～2∶4～5∶1.5～2的配比，取7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸對硝基芐基酯，向其中加入水、丙酮和保險粉，攪拌下滴加稀氨水溶液調pH至7.0～7.2，控制溫度40～45℃，反應3～6小時，過濾，所得濾液滴加稀鹽酸，調pH至2～3，析出結晶、抽濾、洗滌和干燥，得7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸；

2)7-氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸(7-ACCA)的制備：按7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸∶水∶固定化青霉素G酰化酶＝1∶15～20∶0.25～0.3的配比，取7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸，向其中加入水，攪拌下滴加稀碳酸氫鈉溶液調pH至7.0～7.2，物料溶解，加入固定化青霉素G酰化酶，攪拌下滴加稀碳酸鈉溶液調pH至7.9～8.0，反應完成后抽濾，除酶，濾液滴加稀鹽酸，調pH至2～3，析出結晶、抽濾、洗滌和干燥，得7-ACCA產品。

應用^[3]

7-氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸可用于制備頭孢克洛。頭孢克洛由于療效好、安全、致敏性低，適合于各類人群，有兒童抗生素美稱。目前，我國的頭孢克洛主要依賴進口，國內產量不高，主要原因是生產頭孢克洛的母核7-氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸的技術不成熟，不能大批量生產，制約了頭孢克洛生產的發展。

主要參考資料

[1] CN201310300159.0一種7-氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸的合成方法

[2] CN201310723331.3一種制備7-氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸的方法

[3] CN201110095656.27-ACCA的制備方法