54060-30-9/間氨基苯乙炔的制備

背景及概述^[1][2]

間氨基苯乙炔，又名3-乙炔苯胺，有氨基和炔基兩個官能團，可以衍生出一系列的重要中間體。近年來，隨著研究的深入，間氨基苯乙炔在新材料，生物醫藥和化學制藥領域的應用越來越廣，是合成抗癌類藥物厄洛替尼(Erlotinib)，埃克替尼(Icotinib)的重要中間體。

間氨基苯乙炔

應用^[3]

間氨基苯乙炔本身具有很好的力學性能和很高的機械強度，可承受相當高的扭切力，且耐高溫性能耐磨性能非常好，它和馬來酸酐反應生成的聚酰亞胺類化合物極為重要，用這種聚合物制成的樹脂具有很高的熱穩定性和很高的機械強度，是一種用于合成航空、航天、軍事等領域的高檔樹脂，可應用于飛機的尾翼和導彈的殼體；間氨基苯乙炔和喹唑啉化合物反應生成具有抗腫瘤活性的化合物，如埃克替尼、埃羅替尼等。新型抗癌藥物為埃羅替尼（通用名：Erlotinib）的關鍵中間體。鹽酸埃羅替尼由羅氏公司研發，是一種小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶可逆性抑制劑,2005年在美國上市，臨床上主要用于局部晚期或轉移性非小細胞肺癌二線或三線治療和胰腺癌的治療。最近已經被美國FDA批準可和吉西他濱聯合作為晚期胰腺癌一線治療。

制備^[2]

方法一：以間鹵代苯胺和2-甲基-3-丁炔-2-醇為起始原料，通過三苯基膦、乙酸鈀和碘化亞銅催化下發生Sonogashira偶聯反應生成1-（3-氨基苯基）-3-甲基-3-羥基-1-丁炔，再在強堿條件下加熱發生消除反應得到目標產物間氨基苯乙炔。該方法用到價格昂貴的鈀催化劑，且消除反應需加熱進行，會產生大量聚合反應副產物，收率較低，故不適宜工業化生產。另外文獻中分別報道了類似的以間溴或間鹵代苯胺、間碘代硝基苯等和帶保護的二羥基丙基炔為起始原料，也存在上述不利因素。

方法二：以間硝基苯乙酮為起始原料，三氯氧磷和無水DMF混合制備成vilsmiere試劑，將間硝基苯乙酮分批加入，制得β-氯代間硝基苯丙醛，再經強堿消除制得間硝基苯乙炔，最后還原硝基制得間氨基苯乙炔。該方法第一步反應放熱劇烈，很難控制，消除反應副反應較多，最后產品分離需精餾，收率較低，故不適宜工業化生產。

方法三：以間硝基碘苯和三甲基硅基乙炔為原料，在雙（三苯基膦）二氯化鈀和碘化亞銅或氯化亞銅催化下偶聯得到（3-硝基苯基）-（三甲基硅基）-乙炔，再在微波輻射下經六羰基鉬/1，8-二氮雜環[5.4.0]十一-7烯（DBU）還原得到目標化合物間氨基苯乙炔。該法所用原料價格昂貴，操作繁瑣，總收率67%左右。

方法四：以間硝基苯甲醛為起始原料，首先在乙醇溶劑中與丙二酸通過堿性催化劑催化進行縮合，然后脫羧得到間硝基肉桂酸，進而再在醋酸溶液中溴化得α，β-二溴-3-（3’-硝基苯基）丙酸，后通過弱堿脫羧及選擇性脫溴，制得（Z）-1-（2-溴乙稀）-3-硝基苯，再經強堿完全脫溴制得間炔基硝基苯，最后經鐵粉還原并進一步精餾純化得間氨基苯乙炔。共五步反應，選擇性脫溴過程反應條件很難控制，會產生大量反應副產物，另外最后需要高真空精餾，對設備要求高，收率較低58%，從而造成產品成本較高，故不適宜工業化生產。另外以間炔基硝基苯為起始原料，直接還原得到間氨基苯乙炔，存在原料不易得到。

方法五：以α，β-二溴-3-（3’-硝基苯基）丙酸為原料，通過堿性條件下消除反應得間硝基苯乙炔，而后經還原得間氨基苯乙炔。此路線簡單經濟，但是根據目前文獻報道的方法存在著消除副反應較難控制，副產物多且需要利用微波促進脫鹵反應等因素限制了該路線的工業化使用。

方法六：以間硝基苯甲醛為起始原料，先通過Perkin反應生成間硝基肉桂酸，再經溴加成制得2，3-二溴-3-（3-硝基苯基）丙酸，然后同時脫溴化氫和羧基得（Z）-1-溴-2-（3-硝基苯）乙稀，再氫化鈉脫溴化氫得間硝基苯乙炔，最后經鐵粉還原得到間氨基苯乙炔。該方法原料易得，共五步反應，但是選擇性脫溴過程反應條件很難控制，會產生大量反應副產物，收率較低45%，從而造成產品成本較高，故不適宜工業化生產。

主要參考資料

[1]徐志飛, 周權, 梁旭天, & 倪禮忠. (2015). 間氨基苯乙炔封端聚(間二乙炔基苯-甲基氫硅烷)樹脂的合成及性能. 固體火箭技術, 38(005), 722-726,732.

[2] 李建川, 冉起超, 朱蓉琪, & 顧宜. (2017). 間氨基苯乙炔/苯酚型苯并惡嗪的合成研究. 熱固性樹脂(03), 1-5.

[3] 吳靜璇. (0). 間氨基苯乙炔的合成及中試工藝研究. (Doctoral dissertation).