540737-29-9 / 枸櫞酸托法替尼的精制方法

背景及概述^[1]

枸櫞酸托法替尼(tofacitinib citrate)，化學名為3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸櫞酸鹽，2012年11月6日，美國食品藥品管理局(FDA)和輝瑞公司聯合宣布，枸櫞酸托法替尼獲準用于對氨甲喋呤治療應答不充分或不耐受的中至重度活動性類風濕關節炎(RA)成人患者，Tofacitinib是開發用于類風濕性關節炎治療的首創藥物，商品名Xeljanz。

精制方法^[1]

步驟一、枸櫞酸托法替尼粗品的制備

在250mL反應瓶中加入托法替尼粗品31.2g(購自愛斯特(成都)生物制藥股份有限公司)溶解在90mL丙酮/正丙醇混合溶劑(丙酮/正丙醇＝1.5/1，v/v)中，加熱至75～80℃，攪拌溶解，將22.1g枸櫞酸一水合物與10mL混合溶劑溶解，之后緩慢滴加到反應瓶中，保溫攪拌反應2h，降溫至15～20℃，繼續攪拌1～2h，過濾，濾餅用溶劑洗滌，在40℃進行真空下干燥8h，得到47.6g，收率94.3％，純度94.89％(HPLC檢測)，最大單雜1.71％，總雜4.35％。

步驟二、枸櫞酸托法替尼精品的制備

取枸櫞酸托法替尼粗品10g于反應瓶中，加入125ml二甲基甲酰胺、正丙醇和氯仿(體積比DMF：正丙醇：氯仿＝1:2:0.5)的混合溶劑，加熱升溫至85℃使其完全溶解并保溫攪拌，溶液為澄清液體，加入活性炭0.3g，繼續保溫攪拌反應50分鐘，攪拌速度30轉/分鐘，趁熱抽濾，緩慢降溫每10分鐘降4～5℃，從85℃降至20～25℃；每5分鐘降1～2℃，從25℃降至-5～0℃，攪拌析晶12h；過濾，濾餅用混合溶劑洗滌，在50℃真空干燥12h得產品9.87g，收率為98.7％，純度99.93％(HPLC檢測)，最大單雜0.06％，總雜0.08％。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201810918243.1 一種枸櫞酸托法替尼化合物的精制方法