54231-32-2 / 3-氯-2-硝基吡啶的應用舉例

背景及概述^[1-3]

3-氯-2-硝基吡啶是一種醫藥中間體，可用于制備治療骨關節炎的藥物組合物和一種應用于有機電致發光領域的一種雙氮雜咔唑衍生物。有文獻報道其可由3-氨基-2-硝基吡啶通過連續流反應制備得到。

應用^[2-3]

報道一、

3-氯-2-硝基吡啶可用于制備一種雙氮雜咔唑衍生物。咔唑類化合物具有足夠高的三重態、良好的空穴傳輸能力、光化學穩定性、高載流子遷移度、在紫外光范圍內有很強的吸收并且帶隙在3.20eV左右以及發可貴的藍光等特性，在3,6,9-位或其他位碳原子上進行取代修飾，得到多種高效發光材料。而具有缺電子性質的類咔唑基團雙氮雜咔唑與不同基團鍵聯獲得的發光材料，也可實現材料的三重態、分子軌道能級可調。從而從根本上實現有機電致發光器件中載流子的高效復合，獲得高效、節能的OLED器件。也可廣泛應用于有機電致發光領域。

步驟1、化合物1的制備

在500ml的單口燒瓶中加入3-氯-2-硝基吡啶(5g,31.63mmol)，3-吡啶硼酸(3g，37.75mmol)，2M的碳酸鉀水溶液50ml溶解于50ml乙醇，100ml甲苯的溶劑中。在N₂的保護下條件下，加入PdCl₂(PPh₃)₂(0.75g，0.98mmol)。緩慢升溫至100℃，混合物在回流狀態下反應24h。冷卻后分液，旋蒸有機層，用石油醚和乙酸乙酯(1.5：1)過柱子，得到4.5g淡黃色固體，產率65％。MS(APCI)m/z calcd for C10H7N3O2:201.20,found[M+]:201.89.

步驟2、化合物2的制備

在250ml的單口燒瓶中加入3-(2-硝基吡啶-3-基)吡啶(4.06g，20.25mmol)和三苯基膦(13.3g,50.65mmol)溶劑于100ml的鄰二氯苯溶劑中。在N₂的保護下條件下，升溫至180℃，回流反應24h。待反應完畢后，先減壓蒸餾，濃縮反應溶劑至40ml，用二氯甲烷和甲醇(15:1)過柱子，得到白色固體2g，產率60％。MS(APCI)m/z calcd forC10H7N3：169.20,Found[M+]:169.69.

步驟3、化合物3的制備

在250ml的單口燒瓶中加入化合物2(1g,6mmol),鄰溴碘苯(2g，7.2mmol)，銅粉(1.2g,18mmol)，K₂CO₃(2.5g,18mmol)溶解于100ml干燥的DMF溶劑中。在N₂的保護下條件下，升溫至150℃，反應48h。待反應終止后，冷卻至室溫，萃取，旋干，過柱子得到淡黃色液體，產率70％。MS(APCI)m/z calcd for C16H10BrN3：323.00,Found[M+]:324.04.

步驟4、化合物C001的制備

在100ml的單口瓶中加入化合物3(1.0g,3.1mmol)，咔唑(0.87g,4.75mmol)，碘化亞銅(0.03g,0.125mmol)，K₂CO3(1.73g,12.5mmol)和18-冠-6(0.033g，0.125mmol)溶解到3mlDMPU溶液中。在N₂的保護下條件下，升溫至180℃，反應48h。待反應終止后，冷卻至室溫，萃取，旋干，二氯甲烷：甲醇15:1過柱子，產率：60％。MS(APCI)m/z calcd for C28H18N4：410.20,Found[M+]:411.10.

報道二、

CN201810371168.1提供一種治療骨關節炎的藥物組合物的制備方法，包括下列步驟：

步驟A：0℃下，向3-氯-2-硝基吡啶和無水碳酸鉀的二甲基亞砜混懸液中滴加氰基乙酸乙酯，加完加熱至100℃反應過夜，冷卻，倒入冰水中，攪拌15分鐘，過濾收集固體得到2-氰基-2-(2-硝基吡啶-3-基)乙酸乙酯；

步驟B：室溫下，向2-氰基-2-(2-硝基吡啶-3-基)乙酸乙酯的冰醋酸中分批加入還原鐵粉，加完加熱回流反應12小時，反應完畢，冷卻，減壓濃縮，余物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，余物經硅膠柱進行色譜純化得到棕色固體2-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸乙酯；

步驟C：將2-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸乙酯的甲酰胺溶液加熱至150℃攪拌反應4小時，反應完畢，冷卻，減壓濃縮，余物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，余物經硅膠柱進行色譜純化得到棕色固體3,9-二氫-4H-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。

本發明藥物組合物能明顯抑制膝關節骨關節炎滑膜炎癥；提高機體抗OFR系統的功能，直接清除膝關節組織中過多的OFR；減輕膝骨關節炎關節軟骨的退變；因而對早期OA具有明顯的效果。

參考文獻

[1] Joseph D’Attoma, Camara T , Brun P L , et al. Efficient Transposition of the Sandmeyer Reaction from Batch to Continuous Process[J]. Organic Process Research & Development, 2016.

[2][中國發明]CN201710758597.X雙氮雜咔唑衍生物及其制備方法和作為電致發光材料的應用

[3][中國發明]CN201810371168.1一種治療骨關節炎的藥物組合物及其制備方法