54408-50-3 / 5-氨基喹哪啶的制備方法

背景及概述^[1]

5-氨基喹哪啶又叫5-氨基-2-甲基喹啉，是一種重要的醫藥中間體。現有技術中，國內外文獻報道主要以苯胺為原料，然后與乙酰乙酸乙酯經250℃高溫環合成喹啉環，再通過硝化得到5-硝基-2-甲基喹啉，最后在催化氫化作用下獲得目標產物5-氨基-2-甲基喹啉。該工藝最大的缺點之一：高溫環合收率不高(EP2005/012531收率50％)高溫生產工業化生產成本過高，缺點之二：硝化階段同時得到兩個異構體：5-硝基-2-甲基喹啉和8-硝基-2-甲基喹啉，其中5-硝基-2-甲基喹啉為油狀物，8-硝基-2-甲基喹啉為固體。因此，要得到高純度5-硝基-2-甲基喹啉比較困難，同時該方法收率也偏低，EP2005/012531報道收率僅為30％。因此，該合成方法給實現工業化生產帶來很大困難。人們期望通過重新設計合成路線，開發出了一條高收率，低成本，反應條件溫和，操作簡單的工藝，以完全滿足大規模工業化生產。

制備^[1]

CN201010559602.2提供一種工藝簡單，條件較溫和，后處理簡便，產物純度高，成本低且適合工業化生產的5-氨基-2-甲基喹啉的制備方法。

第一步：8-氯-2-甲基喹啉鹽酸鹽的制備

1L反應瓶中加入50g鄰氯苯胺，130.5g正丁醇，120g濃鹽酸，96.3g四氯苯醌，機械攪拌，油浴加熱至90-95℃；將33g巴豆醛與33g正丁醇混合均勻，滴加到反應瓶中，滴完后加熱回流1h。降溫至80℃，分批加入53.4g氯化鋅固體，再加入240g異丙醚，回流1h。 取樣分析，反應完畢。冷卻至0℃，保溫攪拌1h，過濾，收集固體產品83.1克。HPLC檢測純度≥99％，收率為99％(按鄰氯苯胺計)。

第二步：8-氯-5-硝基-2-甲基喹啉的制備

1L反應瓶中加入558g濃硫酸，159.4g8-氯-2-甲基喹啉鹽酸鹽，控溫35-45℃，滴加99g發煙硝酸(質量濃度95％)，加完后，攪拌反應1h。將反應液倒入冰水中，用氫氧化鈉溶液調pH至9-10，過濾，收集固體，烘干得產品164.1g。HPLC檢測純度≥98％，收率為99％(按8-氯-2-甲基喹啉鹽酸鹽計)。

第三步：5-氨基-2-甲基喹啉的制備

1L反應瓶中加入87g 8-氯-5-硝基-2-甲基喹啉，420g 95％乙醇，機械攪拌，再加入87.5g還原鐵粉，加熱回流。滴加5.5g濃鹽酸，加完回流反應15h，TLC跟蹤。無原料，趁熱過濾，濾餅用少量95％乙醇洗滌，濾液轉入1L單口瓶中，加入3.8g 5％鈀碳，氫氣置換后。然后在1個大氣壓下，加熱至60-70℃反應48小時，取樣HPLC跟蹤。反應完畢，往反應混合物中加入100g水，加熱溶清，過濾除去鈀碳，濾液濃縮至干得到固體，用水溶解，氫氧化鈉溶液調pH至9-10，過濾，收集固體，烘干得到產品。HPLC檢測純度≥98％，收率：67％。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201010559602.2 5-氨基-2-甲基喹啉的制備方法