54527-84-3 / 鹽酸尼卡地平的制備

背景及概述^[1][2]

鹽酸尼卡地平，別名鹽酸硝苯芐胺啶,鹽酸尼卡基啶，是一種淡黃色粉末或類白色結晶性粉末，化學名稱：2,6-二甲基-4-間硝基苯基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸甲酯-2-(N-芐基-N-甲胺基)乙酯鹽酸鹽。鹽酸尼卡地平是二氫吡啶類強效鈣拮抗劑，能抑制鈣離子內流，選擇性地抑制腦和冠脈的磷酸二酯酶使細胞內CAMP水平上升，從而松弛血管平滑肌， 產生明顯擴張血管作用，從而實現迅速降壓，顯著增加腦血流量，治療高血壓、腦血管病、腦血栓形成或腦溢血后遺癥及動脈硬化癥效果顯著，同時對冠心病、心絞痛也有一定療效。鹽酸尼卡地平因其高效、適用癥廣和副作用小等優點，頗受市場喜愛。

制備^[1]

合成鹽酸尼卡地平的方法是以3-氨基-2-丁烯酸-2'-(N-芐基-N-甲基)胺基乙酯和3-甲基-4-(3'-硝基苯基)-3-丁烯酸甲酯為原料，在惰性溶劑中反應，TLC或HPLC跟蹤反應至完全，脫色過濾，濾液濃縮至粘稠，加入結晶溶劑溶解，活性炭脫色，降溫至適當溫度， 鹽酸成鹽結晶，即可得到高純度的α-晶型鹽酸尼卡地平或β-晶型鹽酸尼卡地平，路線如下：

本發明的有益效果在于提供了可以得到高純度、高收率的α-晶型鹽酸尼 卡地平或β-晶型鹽酸尼卡地平的合成方法。

藥理毒理^[2]

藥理作用

1. 本品為鈣通道阻滯劑（慢通道阻滯劑或鈣離子拮抗劑），可抑制心肌與血管平滑肌的跨膜鈣離子內流而不改變血鈣濃度。本品具有高度的血管選擇性，對血管平滑肌的鈣離子拮抗作用強于對心肌的作用。

2. 動物實驗中本品擴張冠狀血管平滑肌。本品可增加慢性穩定型心絞痛患者的運動耐受量，減少心絞痛發作頻率。

3. 本品降低人體外周血管阻力，使血壓下降，可降低輕、中度高血壓患者的收縮壓與舒張壓，但是不改變血壓的晝夜節律變化。此作用在高血壓患者大于正常血壓者，降壓時有反射性心率加快和心肌收縮性增強。

4. 本品增加心臟射血分數及心排血量，左室舒張末壓改變不多。

5. 可短暫增加尿鈉排泄。

6. 本品阻滯慢鈣通道而不影響快鈉通道。麻醉狗實驗表明本品擴張冠狀動脈并增加局部心肌血流量，但不影響房室傳導。

大鼠分別每日給尼卡地平5、15或45mg/kg，兩年后的結果表明，甲狀腺增生和瘤形成（濾泡狀腺瘤/腫瘤）隨劑量的增加而增加。對大鼠的研究顯示這些結果與尼卡地平誘導的血漿甲狀腺素（T4）水平降低有關，伴隨血漿促甲狀腺素（TSH）水平的升高。TSH的緩慢增加可引起甲狀腺高度興奮。飲食缺碘的大鼠給尼卡地平一個月，出現甲狀腺增生，可通過補充T4防止該現象。小鼠每日給尼卡地平100mg/kg，18個月后未發現任何組織的瘤形成和甲狀腺改變。狗每日給尼卡地平25mg/kg，1年后未見甲狀腺病理改變；未發現尼卡地平影響人的甲狀腺功能（血漿T4和TSH）。在對微生物指示菌進行的生殖毒性試驗、小鼠和倉鼠的微核試驗或倉鼠的姐妹染色單體交換試驗中均未發現尼卡地平有致突變作用。雄性大鼠和雌性大鼠口服尼卡地平100mg/kg未見生殖能力損傷。

藥代動力學^[2]

本品口服吸收完全，20分鐘后血中可測得本品，血藥濃度峰值出現于服藥后0.5-2小時（平均1小時），餐后服用本品血藥濃度降低。由于飽和肝臟首過代謝，呈非線性動力學特征?？诜?0、30和40mg本品(一日3次)穩態時的達峰濃度分別為36、88和133ng/ml，且個體差異較大。每日給藥3次，2至3天后血藥濃度達穩態，穩態時的血藥濃度比單劑量給藥時高2倍，平均消除半衰期8.6小時?？诜?0mg本品穩態時的生物利用度為35%。本品的血漿蛋白結合率高（>95%），在不同種屬動物間相近。本品在肝臟廣泛代謝，60%從尿中排出，35%從糞便排出，尿中檢測到的原型藥物小于1%。給藥后48小時內回收的藥物總量為90%。本品不誘導自身代謝，也不誘導肝微粒體代謝酶。由于本品在肝臟廣泛代謝，血藥濃度水平受肝功能變化的影響。嚴重肝功能失?；颊叩捏w內藥物濃度高于正常受試者，半衰期明顯延長。本品在腎功能不全患者（基線血肌酐濃度1.2-5.5mg/dL）體內的血藥濃度高于健康受試者。口服30mg（一日3次）本品達穩態時，腎功能不全患者的Cmax和AUC比健康受試者高2倍。

臨床應用和適應癥^[2]

1. 高血壓。

2. 勞力型心絞痛。

不良反應^[2]

1. 較常見者有足踝部水腫、頭暈、頭痛、面部潮紅等。2. 有時出現谷丙轉氨酶（GPT）、谷草轉氨酶（GOT）升高。3. 較少見者有心悸、心動過速、心絞痛加重，減少劑量或加β受體阻滯劑可以糾正。4.少有惡心、口干、便秘、乏力、皮疹等。5. 偶有膽紅素、乳酸脫氫酶、膽固醇、尿素氮、肌酐升高；偶見粒細胞減少。

藥物相互作用^[2]

1.與腎上腺素β受體阻滯劑合用耐受性良好。2.與西咪替丁合用可增加本品的血漿藥物濃度，故應注意監測。3.與地高辛合用未見到地高辛血藥濃度升高，但須測定地高辛血藥濃度。4.與環孢素合用時環孢素血藥濃度升高，須密切監測環孢素血藥濃度并相應減少環孢素的劑量。5.治療濃度的呋噻米、普萘洛爾、雙密達莫、華法林、奎尼丁、萘普生加于人體外血漿中不改變本品的蛋白結合率。

注意事項^[2]

1.肝、腎功能障礙、低血壓、青光眼、孕婦、哺乳期婦女、兒童慎用本品，肝功能不全的患者宜從低劑量（一次20mg，一日2次）開始治療。2.充血性心力衰竭患者慎用，特別是在與β受體阻滯劑合用時。3.本品慎用于急性腦梗塞和腦缺血患者，以防發生低血壓。4.在治療早期決定合適劑量的過程中，應仔細監測血壓，注意避免5.發生低血壓。6.本品的最大降壓作用是在血藥峰濃度時，故宜在給藥后1-2小時。7.測血壓；為了解降壓是否滿意，則宜在血藥谷濃度（給藥后8小時）測血壓。8.用藥后注意患者反應，尤其對于降壓后心率加快者。9.本品與β受體阻滯劑合用時，應避免突然停β受體阻滯劑，須逐。10. 停用本品時應逐漸減少劑量，并密切觀察病情。

主要參考資料

[1] CN201510419406.8 一種合成鹽酸尼卡地平的制備方法

[2] 鹽酸尼卡地平片說明書