55279-30-6 / 3-氨基異煙酸甲酯的制備

背景及概述^[1][2]

3-氨基異煙酸甲酯是一種常用的化工原料，其傳統(tǒng)的合成方法用3,4-吡啶二羧酸為原料，先與乙酰胺在醋酐催化下高溫酰胺化得到吡啶二甲酰亞胺，再經(jīng)霍夫曼降解、酯化得到目標(biāo)化合物。化學(xué)方程式如圖1所示，該方法需高溫反應(yīng)，生產(chǎn)能耗高，霍夫曼降解收率低，專利WO2006090167報(bào)道收率68%，生產(chǎn)成本高。同時(shí)，傳統(tǒng)的利用鈀碳催化加氫還原反應(yīng)，反應(yīng)不徹底，原料利用率低，產(chǎn)物收率比較低，鈀碳在反應(yīng)中容易中毒，導(dǎo)致反應(yīng)不易進(jìn)行。

3-氨基異煙酸甲酯

制備^[2]

1、3-溴-4-吡啶羧酸的合成

將4-吡啶羧酸50g（0.41mol）、甲醇150ml加入反應(yīng)瓶，控制溫度20℃攪拌下滴加溴素71.5g（0.45mol），加畢，升溫至40-45℃保溫5小時(shí)，冷卻至室溫，過濾，烘干得3-溴-4-吡啶羧酸76.3g，收率93.5%，HPLC純度97.8%。

2、3-氨基-4吡啶羧酸的合成

將3-溴-4-吡啶羧酸50g（0.25mol）分批加入18%氨水100ml中，加入碘化亞銅1g（0.0053mol），于高壓釜中密閉升溫至100-105℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)，冷卻至室溫，26%鹽酸調(diào)PH至5.5-6，過濾，烘干得3-氨基-4吡啶羧酸32.1g，收率93%，HPLC純度99.5%。

3、3-氨基異煙酸甲酯的合成

將3-氨基-4-吡啶羧酸50g（0.36mol）、甲醇300ml加入反應(yīng)瓶，控制溫度20℃滴加硫酸10g，加畢，升溫回流12小時(shí)，負(fù)壓濃縮甲醇至不出液，冷卻至室溫，加18%氨水調(diào)PH至7-8，加水，攪拌冷卻至0-5℃，過濾，烘干得3-氨基異煙酸甲酯48.9g，收率89.3%，HPLC純度99.3%。

1HNMR(DMSO，300MHz)δ：3.95（3H，s），5.82（2H，s），7.45,（1H，d）,7.73,（1H，d）,8.21（1H，s）。FAB-MS(m/z)：153(M+H)。

主要參考資料

[1]姚利芳. (2013). 苯并唑類開環(huán)芳化反應(yīng)和吡啶類化合物sp~2C-H鍵胺甲酰化反應(yīng)的研究. (Doctoral dissertation).

[2] 高瑞, 王德才, 許斌, 王鑫, & 蘇鵬. (2016). 托匹司他的合成工藝. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 47(7), 835-837.

[3] 鄭超, 王萍, 張宏志, & 李旭東. (2004). 固體超強(qiáng)酸s2 o2-8/zro2-sio2催化合成異煙酸甲酯. 精細(xì)與專用化學(xué)品.