56296-78-7 / 鹽酸氟西汀的制備方法

背景及概述^[1]

鹽酸氟西汀于1986年在比利時首次用于抑郁癥治療，1987年獲得美國食品藥品監督管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)批準，成為美國銷量最好的抗抑郁藥，開創了抑郁癥有效治療且安全性良好的新時代。隨著5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNＲIs)、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)和多巴胺(dopamine，DA)再攝取抑制劑(NDＲIs)、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(NaSSAs)的研發和上市，很多頭對頭研究來比較不同藥物間的療效，中國的鹽酸氟西汀對照研究，與SSＲIs類(如艾司西酞普蘭)、SNＲIs(如文拉法辛)、NDＲIs(如安非他酮)、NaSSAs(如米氮平等)均發現，氟西汀與以上藥物臨床療效相當。在各國抑郁癥治療指南中，SSＲIs均被作為一線治療推薦。

藥理學^[1]

氟西汀與其他SSＲIs類藥物除了抑制5-HT轉運體的共性之外，不同SSＲIs對各種受體/泵/酶的影響不同，從而存在相應的臨床特點。研究還表明，激動5-HT2A與5-HT2C受體對DA/NE的釋放分別具有直接與間接抑制作用。在目前臨床可見的多種SS-ＲIs類抗抑郁藥物中，只有氟西汀對5-HT2A和5-HT2C受體有高親和力，這也是氟西汀改善低動力癥狀的主要原因之一。氟西汀能阻斷5-HT2A受體，通過抑制5-HT2A受體，恢復DA和NE的水平。同時，氟西汀還能通過5-HT2C受體解除γ-氨基丁酸(GABA)神經元對NE和DA的釋放抑制作用。除了能提高突觸間隙的5-HT濃度之外，正是基于氟西汀對5-HT2A和5-HT2C的作用，直接和間接恢復了DA和NE的水平，具有NE和DA脫抑制特性(NDDI)。

適應癥^[2]

用于各型抑郁癥，尤適用于器質性疾病伴有的抑郁癥狀及老年期抑郁癥。也用于治療精神分裂癥后抑郁。還用于強迫癥、恐懼癥、抑郁癥的焦慮癥狀、神經性貪食、減肥及作為戒煙的輔助治療。

不良反應^[2]

主要不良反應為惡心、神經過敏、失眠等，停藥后自行消失。其他副作用有頭痛、焦慮、多汗、腹瀉、視力模糊、口干、性功能障礙等。

制備方法^[1]

以苯乙酮為起始原料，經Mannich反應、還原、醚化、去甲基、水解、成鹽6步合成鹽酸氟西汀。

1）N，N-二甲基-3-苯基-3-羥基丙胺(3)的合成

將106.0g(1.30mol)二甲胺鹽酸鹽、40.0g(1.30mol)多聚甲醛和120.0g(1.00mol)苯乙酮溶于160mL無水乙醇中，加入少量濃鹽酸，加熱回流3h，冷卻，加碳酸鉀飽和溶液調pH為堿性，補加1000mL90%乙醇，并在1h內分批加入27.0g(0.5mol)KBH4，室溫攪拌24h。旋蒸除去乙醇，二氯甲烷萃取(120mL×5)，無水硫酸鈉干燥，抽濾。濾液蒸除溶劑，得乳白色黏稠液，冷藏得到白色固體3150.0g，mp：46～48℃，收率84.0%。1H-NMR(CDCl3)δ：1.90(m，CO-CH2，2H)，2.30(s，6H，N-Me2)，2.50～2.75(m，2H，N-CH2)，4.95(m，1H，O-CH)，7.20～7.40(m，5H，Ar-H)。

2）N，N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺(4)的合成

將9.0g(0.05mol)3，8.4g(0.03mol)KOH和少量聚乙二醇6000(PEG6000)溶于30mL二甲亞砜(DMSO)中，加熱至100℃，0.5h后滴加12.6g(0.07mol)對氯三氟甲苯，滴畢，升溫至110℃，反應3h，冷卻，加水60mL，甲苯萃取(40mL×5)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，抽濾。濾液蒸除溶劑，減壓蒸餾，收集142～146℃/0.5kp餾分，得到淺黃色液體414.5g，收率90.0%(文獻GC收率87.0%)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.10(m，2H，CO-CH2)，2.27(s，6H，N-Me2)，2.36(m，2H，N-CH2)，5.30(m，1H，O-CH)，6.78～7.48(m，9H，Ar-H)。

3）N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺(5)的合成

將64.6g(0.20mol)4和64.3g(0.60mol)ClCO2Et溶于80mL甲苯中，加熱至80℃，反應5h后，冷卻，蒸除溶劑，正己烷重結晶，得到白色固體548.7g，收率66.0%(GC收率90.0%)，mp：67～70℃(mp：72～74℃)，HPLC含量99.6%。1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(m，3H，C-CH3)，2.06(m，2H，CO-CH2)，2.83(s，3H，N-CH3)，3.40(m，2H，NCH2)，3.98(m，2H，CO2-CH2)，5.10(s，1H，O-CH)，6.81～7.37(m，9H，Ar-H)。

4）N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺鹽酸鹽(6)的合成

將3.81g(0.01mol)5，1.60g(0.04mol)的氫氧化鈉與50mL正丁醇和2.5mL水的混合物加熱回流4h，冷卻至室溫，水洗(20mL×3)至pH=8～9。用經過氯化鈉飽和的2molL-1鹽酸洗滌(10mL×2)，分出有機層，蒸發濃縮，殘留液用水和甲苯的混合液(1∶2，15mL)處理，得白色固體，用30mL乙酸乙酯重結晶得62.9g，收率84.0%，mp：156～157℃(粗收率83.5%，mp：156～157℃)，HPLC含量99.8%。1H-NMR(DMSO)δ：2.20(m，2H，OCHCH2)，2.50(s，3H，N-CH3)，2.90(m，2H，N-CH2)，5.55(m，1H，O-CH)，7.00～7.60(m，9H，Ar-H)。

主要參考資料

[1] 氟西汀治療抑郁癥的療效綜述

[2] 全科醫生藥物手冊

[3] 抗抑郁藥鹽酸氟西汀的合成