56741-95-8 / 溴匹立明的制備方法

背景及概述^[1]

溴匹立明屬于芳基嘧啶類抗代謝抗腫瘤藥物，由美國和日本聯合研制開發的膀胱癌化療藥物。其化學名為2- 氨基-5-溴-6-苯基-4(3H)-嘧啶酮。通過誘導體內α-干擾素的合成，能提高人體的免疫能力， 從而抑止腫瘤細胞的增殖，同時該化合物還具有抗病毒作用。

制備方法^[1]

文獻報道1的合成路線見圖 1。

其中化合物 2的合成需要低溫和價格昂貴的正丁基鋰，不適合工業化大生產， 張萬金等人參考了2合成的文獻資料， 路線見圖 2。

路線Ⅱ采用碳酸二乙酯和苯乙酮為起始原料， 收率僅為60%左右; 且需要用過量的碳酸二乙酯做溶劑， 溶劑回收率低; 反應體系黏稠，反應不均勻，條件很難控制。路線 III采用苯甲酰氯和乙酰乙酸乙酯為原料，原料易得，價格便宜，反應操作簡單，易于工業化大生產，張萬金等人在路線 Ⅲ的基礎上，采用濃氧化鈉溶液代替乙醇鈉于非均相體系中反應，操作簡單。由于反應中可能會產生水解副產物， 通過控制反應溫度， 堿液濃度以及反應體系pH 值，發現在 0～5℃滴加堿液，體系 pH 值穩定在 11左右， 氫氧化鈉濃度為33%時，產率最高， 副產物苯甲酰乙酸鈉鹽溶于水，在后處理過程中很容易除去。

苯甲酰乙酸乙酯 (2)制備

在一附有機械攪拌，兩個滴液漏斗的 500m L三頸瓶中，放置水 (100mL)、甲 苯 (50mL)、乙酰乙酸乙酯 (39g，0.3mol )， 冰浴冷至 5℃，然后加入 33%氫氧化鈉 (13mL)， 在劇烈攪拌下，同時滴加苯甲酰氯 (45g，0.32mol)、33%氫氧化鈉(54mL)，保持 pH11左右，然后在室溫下繼續反應 30m in。加入氯化銨 (16g，0. 3mol)，乙醚萃取， 有機相水洗，干燥， 減壓蒸餾，收集 138～139℃/4mmHg餾分，得無色或淡黃色油狀物 (45. 2g，78. 5%， 純度GC≥ 98. 5%)，(文獻值:138～140℃ /4mmHg， 收率 61. 5%)。

2- 氨基- 6- 苯基嘧啶-1-酮 (3)制備

在一附有機械攪拌、冷凝管 、溫度計的 500mL三頸瓶中，放置無水甲苯 (250mL)，碳酸胍(7.2g， 0. 04mo l)，1(16.9g，0. 088mo l)， 回流 6h。加水 (100mL)，繼續回流 30m in。調 pH近中性，析晶，抽濾，乙醚重結晶，得白色固體 3 (12 . 2g，73. 8%) 。

溴匹立明(1)制備

在一附有機械攪拌、滴液漏斗的500m L三頸瓶中，放置2(5. 6g， 0 . 03mo l)， 氫氧化鈉(1. 44g， 0. 036m o l)和 水(100m L)， 攪拌至固體全溶。加入氯仿 (80m L)， 冷至室溫，滴加溴素 (5. 21g，0. 033m o l)， 滴畢后繼續攪拌反應1h，抽濾 ，乙醚重結晶， 得白色固體 1(6.1g，76. 3%)， mp >290℃， ¹HNMR(DMSO-d6 )δ: 6. 68(2H，s，NH2 )，7. 41(2H， d， o- A rH )，7. 43(1H， d，p- A rH)，7. 55(2H，四重峰 ，m-ArH)， 11.32(1H，s， A rNH)。 IR(cm^-1 ):3430(- NH2 )， 1674 (C =O)。M S(EI): m /z 268(同位素+1)，266(M +1) 。

主要參考資料

[1] 張萬金.溴匹立明合成工藝的改進[J].中國現代應用藥學，2006(04):298-299.