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2，4，5-三氯嘧啶是一種新型活性染料中間體原料和抗菌消炎新化學藥的合成原料，隨著新型活性染料和抗菌消炎新藥銷量的不斷增加，其合成所需的原料2，4，5-三氯嘧啶的需求也在不斷的增長，因此對其合成進行研究，研發出適合工業化大生產的綠色新工藝顯得尤為迫切。目前該產品國內公司基本采用傳統工藝，生產條件苛刻，對環境污染較嚴重。
一種2，4，5-三氯嘧啶化合物的制備方法，其特征是：包括如下步驟：在溶劑二氯乙烷中，投入5-氯尿嘧啶和氯化亞砜，保溫回流反應，回流完畢，加入水，分去水層，然后進行蒸餾，蒸去二氯乙烷，得2，4，5-三氯嘧啶。5-氯尿嘧啶與氯化亞砜的摩爾比為1：1-30；保溫回流反應時間為1-60小時。
2，4，5-三氯嘧啶是一種新型活性染料中間體，其應用舉例如下：
1）制備蛋白激酶抑制劑，以2-(異丙基磺酰基)苯胺、2，4，5-三氯嘧啶及5-甲基-2-異丙氧基-4-(4-吡啶基)苯胺(4)為起始原料，一鍋法發生反應，制備得到5-氯-N4-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-N2-[5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-吡啶基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；在二氧化鉑的催化下加氫還原，得到最終化合物色瑞替尼。此制備方法簡便易行、收率高，質量好，便于工業化生產。
2）制備抗腫瘤藥物色瑞替尼中間體。在強堿條件下以鋅鹽為催化劑，催化2-(異丙基磺酰基)苯胺與2，4，5-三氯嘧啶為原料生成2，5-二氯-N-[2-(異丙基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺。本發明方法克服了現有技術中采用貴金屬Pd的缺點，且無需使用昂貴的含磷配體，反應條件溫和，收率較高，具備工業化應用前景。
3）制備Brigatinib關鍵中間體(II)。所述制備方法包括：將2-碘苯胺與二甲基氧化膦在催化劑、縛酸劑作用下進行偶聯反應，不經分離直接與2，4，5-三氯嘧啶進行取代反應。然后經萃取、水洗、干燥、抽濾、濃縮得到粗品，通過重結晶得到(2-((2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(II)。本發明將兩步反應采用均相“一鍋法”代替，中間不需要分離純化，縮短步驟并簡化操作，收率比現有技術提高；同時以重結晶代替柱層析純化，減少了溶劑消耗和“三廢”排放，適合工業化生產
4）制備2-甲基-7-(5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1-酮及中間體。主要解決現有合成方法單線合成路線過長以及存在的分離純化困難，產率低，合成成本高，適用性不廣等技術問題。該工藝方法是以2，4，5-三氯嘧啶為原料，通過與甲硫醇鈉發生取代反應生成中間體2，5-二氯-4-甲硫基嘧啶，然后與芳香胺發生取代反應后生成中間體2-芳香胺基-4-甲硫基-5-氯嘧啶；然后將甲硫基水解后生成中間體2-芳香胺基-4-羥基-5-氯嘧啶；羥基化合物在三氯氧磷作用下生成二氯代物；最后在氯化氫乙酸乙酯的作用下與胺發生取代反應得到2-甲基-7-(5-氯-2-芳香胺基嘧啶-4-氨基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1-酮。
[1] CN201210345286.82，4，5-三氯嘧啶化合物的制備方法
[2] CN201510976563.9一種蛋白激酶抑制劑的合成方法
[3] CN201810633899.9一種制備抗腫瘤藥物色瑞替尼中間體的方法
[4] CN201710984185.8一種Brigatinib關鍵中間體的均相“一鍋法”制備方法
[5] CN200910057529.62-甲基-7-(取代嘧啶-4-氨基)-4-(取代哌啶-1-基)異吲哚啉-1-酮及中間體的合成方法