57648-21-2替米哌隆的藥理作用

背景及概述^{[1] [3] [4]}

日本第一制藥股份公司研制成功新的丁酞苯類藥物-替米呱隆(Timiperone)并于1950年左右用于精神科l店床，取得較好效果，因此目前在日本已作為八十年代新的抗精神病藥而廣泛使用在精神科臨床。

替米哌隆(Timiperone)，又名硫米哌隆。替米哌隆是一種常用的抗精神病藥物，主要用于治療精神分裂癥和躁狂癥。該品對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺能神經(jīng)等具有抑制作用。有較強(qiáng)的抗甲基苯丙胺及抗阿撲嗎啡作用；能促進(jìn)腦內(nèi)多巴胺代謝周轉(zhuǎn)，具受體阻斷作用， 并促進(jìn)垂體分泌催乳激素；具有強(qiáng)效抗精神病作用。但長期或過量使用此類藥物會(huì)造成心 血管系統(tǒng)疾病如心跳過緩、胸悶等及血尿、肝、腎功能損害等。

有較強(qiáng)的抗去氧麻黃堿、抗阿撲嗎啡作用，以及條件回避反應(yīng)抑制作用。對(duì)精神分裂癥，尤其幻覺、妄想、興奮、自發(fā)運(yùn)動(dòng)遲鈍及接觸型障礙等癥狀有明顯改善作用。對(duì)與錐體外系不良反應(yīng)有關(guān)的癥狀，如強(qiáng)直性昏厥、協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)抑制等非特異性表現(xiàn)則作用較弱。臨床用于精神分裂癥?？诜鹤?.5～3mg/d開始，漸增至3～12mg/d，分次服用，并據(jù)病情、年齡適當(dāng)增減。

理化性狀^[3]

白色或黃白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無味。易溶于冰醋酸和乙酸，溶于甲醇、乙醇和氯仿，不溶于水。本藥是一種弱堿性的具有高脂肪親和力的化合物，易通過血腦屏障，對(duì)精神分裂癥的幻覺、妄想等的異常體驗(yàn)和興奮狀態(tài)均能發(fā)揮治療作用。

藥理作用^[2]

替米哌隆具有較強(qiáng)的抗去氧麻黃堿、抗阿撲嗎啡作用及條件回避反應(yīng)抑制作用。對(duì)精神分裂癥，尤其幻覺、妄想狀態(tài)、興奮狀態(tài)、自發(fā)運(yùn)動(dòng)遲鈍及接觸性障礙等癥狀有明顯改善作用。對(duì)與錐體外系不良反應(yīng)有關(guān)的強(qiáng)直性暈厥、協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)抑制等非特異性作用較弱。

毒理作用^[3]

1.亞急性毒理試驗(yàn)

給大白鼠連續(xù)5周靜脈給予0.1~6.4mg/kg/天的藥物，在0.lmg/kg/天以上可出現(xiàn)輕度的鎮(zhèn)靜、眼瞼下垂、乳腺增生和性腺萎縮表現(xiàn);在1.6mg/kg/天以上除上述表現(xiàn)外，還有血清Ch-E的上升，體重減輕(攝食量和飲水量減少)以及血糖下降;用至6.4mg/kg/天時(shí)出現(xiàn)遲鈍，橫臥和痙攣等情況。

2.慢性毒理試驗(yàn)

對(duì)大白鼠連續(xù)26周靜脈給藥后發(fā)現(xiàn):在0.002mg/kg/天以下無異常變化;在0.002mgk/g天以上可出現(xiàn)類似輕度亞急性毒性表現(xiàn)，但停藥后癥狀可迅速減輕或消失。

3.動(dòng)物致畸胎試驗(yàn)

動(dòng)物試驗(yàn)表明，替米哌隆對(duì)懷孕期的雌性動(dòng)物無致畸作用，且對(duì)胎仔的生存也無影響。本藥在這方面的安全度可能超過氟哌啶醇。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

治療精神分裂癥。從0.5～3.0mg/d開始，漸增至3～12mg/d，分次口服?？筛鶕?jù)年齡和病情調(diào)整劑量。

注意事項(xiàng)^[2]

常見不良反應(yīng)為震顫麻痹、靜坐不能等錐體外系癥狀及口渴、便秘、焦躁、困倦等。偶見血壓波動(dòng)、心律不齊、心電圖改變、胸悶等。如出現(xiàn)無動(dòng)性緘默、強(qiáng)烈退縮、心動(dòng)過速、出汗、發(fā)熱等癥狀應(yīng)停藥。偶見視力調(diào)節(jié)障礙、皮疹、貧血、粒細(xì)胞減少、血小板增加或減少、血糖不穩(wěn)、月經(jīng)異常、泌乳、乳房痛、頭痛、頭重、意識(shí)障礙、沖動(dòng)、感覺異常、錯(cuò)亂、性欲亢進(jìn)等多種多樣表現(xiàn)。帕金森病、對(duì)丁酰苯類過敏、昏迷、安眠藥抑制者及孕婦、哺乳期婦女均禁用。心血管疾病、低血壓傾向、癲癇、痙攣、甲亢、肝病病人及老人、小兒等慎用。用藥期間不可進(jìn)行危險(xiǎn)操作。不可同用巴比妥類或飲酒。其止吐作用可掩蓋中毒、腦瘤、腸梗死等的相關(guān)癥狀，應(yīng)予注意。

含量檢測^[4]

一種替米哌隆分子印跡電化學(xué)傳感器的制備方法，包括以下步驟：

<1>向10.0 mL溶劑乙醇中，依次加入0.20 mmol～1.5 mmol模板分子替米哌隆、3.0 mmol～9.0 mmol 功能單體三氟噻噸癸酸酯、 5.0 mmol交聯(lián)劑氨砜噻噸、 0.16 mmol引發(fā)劑偶氮二異丁腈及0.0200 g～0.0800g的納米粘土，每加入一種化學(xué)試劑超聲波溶解8分鐘；

<2>取步驟<1>的混合物8 μL涂于干凈光滑的直徑為2 mm的玻碳電極表面上，放置6小時(shí)后，將修飾后的電極置于80 ℃的真空干燥箱內(nèi)熱聚合 1.5小時(shí)，然后采用洗脫劑摩爾比 為4:1的乙酸和仲丁醇混合溶劑將模板分子洗脫，即得。

研究發(fā)現(xiàn)，以替米哌隆為模板分子、三氟噻噸癸酸酯為功能單體、偶氮二異丁腈為引發(fā)劑、納米粘土為摻雜劑，以氨砜噻噸為交聯(lián)劑制備的替米哌隆分子印跡電化學(xué)傳感器，可用于測定替米哌隆的含量。應(yīng)用本發(fā)明建立測定替米哌隆的電化學(xué)分析方法，具有很優(yōu)秀的靈敏度；替米哌隆的濃度在1.0×10^-8 ~ 2.4×10^-4 mol/L范圍內(nèi)呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系 (線性相關(guān)系數(shù)為R = 0.9991)，檢出限(S/N = 3)為6.5×10^-9 mol/L，因此，納米粘土摻雜的替米哌隆分子印跡電化學(xué)傳感器具有較高的靈敏度，超過目前的檢測方法；并且設(shè)備簡單、制作簡易。

主要參考資料

[1]臨床用藥速查手冊(cè)

[2]新全實(shí)用藥物手冊(cè)

[3]蔡軍，鄒政，徐筠，王祖承，葛西典男，有田矩明.新的抗精神病藥──替米哌隆[J].國外醫(yī)學(xué).精神病學(xué)分冊(cè)，1995(02):94-96.

[4] [中國發(fā)明] CN201711253762.2 一種替米哌隆分子印跡電化學(xué)傳感器的制備方法