5773-80-8 / 6-溴-2-萘甲酸的制備方法

背景及概述^[1]

6-溴-2-萘甲酸可用作醫(yī)藥合成中間體。如制備阿達(dá)帕林，阿達(dá)帕林(Adapalene)，是一種萘甲酸衍生物，屬第三代維A酸類藥物，化學(xué)名為6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，系由法國高德美制藥公司開發(fā)的抗粉刺藥物，阿達(dá)帕林是一種類視黃醇化合物,與全反式維A酸一樣結(jié)合特異性的核視黃酸受體，但不同的是它可選擇性結(jié)合于與角質(zhì)細(xì)胞增生與分化有關(guān)的維A酸受體γ，不與胞漿視黃酸結(jié)合蛋白結(jié)合。其作用機(jī)制主要是通過調(diào)節(jié)毛囊上皮細(xì)胞的分化，減少微粉刺的形成。1995年首次在法國上市，國內(nèi)1999年開始進(jìn)口，臨床用于治療痤瘡和銀屑病。6-溴-2-萘羧酸被作為醫(yī)藥品以及農(nóng)藥的中間原料來使用。作為6-溴-2-萘甲酸的制造方法，使6-溴-2-甲基萘在含有低級(jí)脂肪族羧酸的溶媒中，在重金屬化合物和溴化合物形成的氧化觸媒的存在下，在分子狀氧中進(jìn)一步氧化后來進(jìn)行6-溴-2-萘甲酸的制造的方法。但是，上述方法中具體所述基條件下，進(jìn)行6-溴-2-萘甲酸的制造時(shí)，會(huì)有不能無視的量的雜質(zhì)生成，具有精制不容易的問題。

制備^[2]

6-溴-2-萘甲酸制備如下：

1)在具有環(huán)流冷卻器，氣體吹入管，排出管，溫度測定管以及電磁攪拌機(jī)的500ｍｌ的玻璃容器內(nèi)，加入醋酸210ｇ（3.5摩爾），醋酸鈷四水合物1.66ｇ（6.66毫摩爾），醋酸錳四水合物1.65ｇ（6.73毫摩爾），溴化鉀1.06ｇ（8.91毫摩爾），6-溴-2-甲基萘10.0ｇ（45.2毫摩爾）以及醋酸酐5.2ｇ（51.0毫摩爾）。玻璃容器中的溫度保持110℃，一邊向玻璃容器內(nèi)將純氧以0.2升／分的速度吹入，一邊將玻璃容器內(nèi)的混合物在常壓下進(jìn)行4.5小時(shí)攪拌，使6-溴-2-萘甲酸生成的氧化反應(yīng)進(jìn)行。反應(yīng)終了后，反應(yīng)液冷卻到30℃，析出物過濾。得到的過濾物在5ｍｍＨｇ的減壓下，40℃干燥，直至恒量。如此，得到純度99.2％的6-溴-2-萘甲酸未精制品8.29ｇ。

2）在具有環(huán)流冷卻器，溫度測定管以及電磁攪拌機(jī)，內(nèi)部為氮?dú)夥盏?00ｍｌ的玻璃容器內(nèi)，將上述的6-溴-2-萘甲酸未精制品8.20ｇ準(zhǔn)備。進(jìn)一步，6％氫氧化鈉水溶液97ｇ在玻璃容器內(nèi)準(zhǔn)備，使溫度升至90℃，6-溴-2-萘甲酸溶解，變成Ｎａ6-溴-2-萘甲酸后，冷卻到25℃，Ｎａ6-溴-2-萘甲酸析出物被得到。得到的析出物過濾，將過濾物回收。然后，在具有溫度測定管以及電磁攪拌機(jī)，內(nèi)部為氮?dú)夥盏?00ｍｌ的玻璃容器內(nèi)，將所述過濾物準(zhǔn)備。進(jìn)一步，在玻璃容器內(nèi)加入97ｇ的水，將玻璃容器內(nèi)的溫度升至50℃，使過濾物溶解。向玻璃容器內(nèi)的水溶液中，滴入36％鹽酸5.4ｇ，滴入終了后，50℃1小時(shí)保持。保持后使玻璃容器內(nèi)的溫度冷卻至25℃，冷卻后得到析出物。得到的析出物過濾，過濾物回收，用水110ｇ將過濾物洗凈。洗凈后的過濾物在5ｍｍＨｇ的減壓下，40℃干燥，直至恒量。如此，得到純度99.9％的淡黃白色的6-溴-2-萘甲酸精制品7.78ｇ。此6-溴-2-萘甲酸精制品的以6-溴-2-萘甲酸未精制品為基準(zhǔn)的收率為95.5％。

主要參考資料

[1] CN201811413779.4阿達(dá)帕林中間體6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法

[2] CN201080069839.0 6-溴-2-萘羧酸精制品的制造方法