58-32-2 / 雙嘧達莫的作用有哪些

【背景及概述】^[1][2][3]

雙嘧達莫(DIP ，yridamole) 又名潘生丁，眾所周知老藥雙啥達莫能強力抑制磷酸二酷酶，激活腺昔酸環化酶，而提高血小板內cAMP 水平，藉此抑制血小板聚集；并可強化前列環素作用，抑制血栓素A：合成，刺激前列環素釋放，和延長血小板壽命，而強力抑制血小板粘附。因而臨床上主要用于抗血栓形成和防治血栓性疾病。此外，尚可抑制紅細胞、肺部及心肌中的腺昔脫氫酶對腺昔的滅活，使腺昔水平增高，且能提高冠脈對腺昔的敏感性，使腺昔的擴冠作用增強，尤其是正常冠脈，結果使病損冠脈血流進一步減少，正常冠脈血流大增，即所謂的盜血現象，而廣泛用于多種心電圖、超聲心動圖、放射性核素掃描等篩檢運動試驗，以資鑒別可能性冠心病。1961年首次人工合成，主要用于抗血栓形成，可抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集，高濃度可抑制血小板的釋放反應；還是一種冠脈擴張藥，能增加冠脈血流量，具有抗心絞痛作用。長期應用潘生丁對冠心病有益，大劑量潘生丁連續服用，對心絞痛有效。可用于人工心臟瓣膜或人工血管移植術后預防血栓形成、心肌梗死后2級預防、周圍血管病變、缺血性腦血管病、腎臟病變等。此外，它還可用于改善微循環，加強肝素以及口服抗凝血藥的抗凝血作用。因發現其產生脈竊流現象，被用于冠心病診斷，即潘生丁試驗。20 世紀60 年代發現其具有抗血小板作用，抑制血小板粘附和聚集，臨床用于防治血栓栓塞性疾病。其后又相繼發現本藥具有廣譜抗病毒作用和免疫調節作用，研究發現，雙嘧達莫 可逆轉腫瘤細胞的多藥耐藥性，與抗腫瘤藥物合用有協同或增效作用。隨著雙嘧達莫 新的藥理作用和臨床用途的不斷被發現，其臨床地位日顯重要，對雙嘧達莫新制劑的研制開發也越來越受重視。

【適應癥】^[4]

片劑：主要用于抗血小板聚集，用于預防血栓形成。

注射劑：診斷心肌缺血的藥物實驗。

【規格】^[4]

片劑25mg；注射劑2ml：10mg

【用法用量】^[4]

片劑：口服。一次1-2片，一日3次，飯前服。或遵醫囑。

注射劑：血漿半衰期為2～3小時。與血漿蛋白結合率高。在肝內代謝，與葡萄糖醛酸結合，從膽汁排泌。

【藥理作用及作用機制】 ^[3]

1. 心血管作用與應用

1）擴張冠脈作用：雙嘧達莫為腺苷轉運抑制劑，能抑制心肌細胞對腺苷的攝取；能興奮腺苷酸環化酶和抑制磷酸二酯酶，增加細胞內cAMP 含量。這些作用均可使冠脈擴張，心肌缺血時，處于缺血區的阻力血管因缺氧已成代償性的擴張狀態，故此時雙嘧達莫 只能擴張非缺血區的阻力血管，造成冠脈竊流現象，不利于心絞痛的治療。長期用藥，可促進側支循環開放，對心臟具有負性肌力和負性頻率作用，并抑制血小板聚集，臨床用于冠心病的診斷。尤其大劑量靜注雙嘧達莫，可用于雙嘧達莫99mTC -MIBI 心肌斷層顯像診斷冠心病，是一種安全而靈敏的非創傷性檢測方法，不僅可用于隱匿性冠心病的診斷，還能了解病變的部位、程度及范圍，優于心電圖和平板運動試驗。

2）抑制血小板聚集作用：雙嘧達莫

通過多種機制抑制血小板粘附和聚集。能抑制血小板的粘附性，防止其粘附于血管壁的損傷部位；抑制血液中的腺苷脫氫酶， 減少腺苷分解，并抑制腺苷再攝取，腺苷含量增加可激活腺苷酸環化酶，使血小板內cAMP 合成增加；抑制磷酸二酯酶，減少cAMP 分解；抑制血小板生成A2(TXA2)，并能增加前列環素(PGI2)合成與活性，降低血小板聚集作用。臨床主要用于治療和預防心絞痛、心肌梗死及血栓栓塞性疾病。

3）抗氧化作用：氧化低密度脂蛋白(ox -LDL)在動脈粥樣硬化(AS)的發生和發展的多個環節發揮重要作用，可導致血管內皮細胞損傷、單核細胞向內皮下游走，清道夫受體攝取ox -LDL 成泡沫細胞、血管平滑肌細胞(VSMCs)增殖及遷移等。近期研究證明，雙嘧達莫 具有較普羅布考更強的抗氧化作用，可阻止ox-LDL 形成，有可能成為有效的調血脂和抗動脈粥樣硬化藥。

2. 抗病毒作用與應用

大量研究證明，雙嘧達莫 具有選擇性廣譜抗病毒作用，對DNA 病毒和RNA 病毒均有明顯的抑制作用，并增強某些抗病毒藥的作用。研究證明，雞瘟病毒感染的雞胚細胞中，雙嘧達莫 能完全抑制病毒導致的細胞突變作用。雙嘧達莫 在雞胚內能抑制流感病毒滬防68 -1 的增殖， 使感染流感病毒的雞胚尿囊液的病毒血凝幾何平均效價為0 。在體內，雙嘧達莫 提高對已感染有毒力的流感病毒A/Eng land 42/ 72 小鼠的保護率。在體外，雙嘧達莫 可使絨毛尿囊膜培養物中病毒A/Eng land42/72 和A/Bangkok 1/79 的滴度(Ig ID50)減少，抑制率增加；還可使雞胚細胞和M DCK 細胞中A/ England 42/ 72 的空減少，凝效價為陰性。在PKB 細胞上測定雙嘧達莫 對牛痘病毒的影響，結果不同濃度雙嘧達莫 均使病毒滴度降低，與藥物濃度有明顯依賴關系。雙嘧達莫 的抗病毒作用，在臨床廣泛用于多種病毒感染性疾病治療。臨床報道用雙嘧達莫 治療有效的病毒感染性疾病，包括急性病毒性肝炎、流行性乙型腦炎、水痘、流行性腮腺炎、嬰幼兒秋冬季腹瀉、普通感冒等，取得了不同程度的療效。

2.抗腫瘤作用

雙嘧達莫的抗腫瘤作用主要為逆轉腫瘤細胞的耐藥性，與抗腫瘤藥物合用產生協同或增效作用，或影響抗腫瘤藥物的藥動學。體內或體外單用雙嘧達莫 抗腫瘤的研究尚未見報道。雙嘧達莫 抗腫瘤作用機制，可能與其抑制核苷酸轉運和誘導干擾素生成有關。雙嘧達莫 是一種核苷轉運抑制劑， 可阻止尿苷、胞苷、鳥苷、胸苷、脫氧胞苷及次黃嘌呤等的轉運和摻入，阻斷核苷酸合成的補救途經， 抑制瘤細胞DNA 和RNA 的合成，從而產生抗腫瘤作用。雙嘧達莫也是一種低分子量的干擾素誘生劑，其誘生干擾素的動力學具有明顯的劑量依賴性。近年研究發現雙嘧達莫能夠逆轉多種瘤細胞的多藥耐藥，可作用于P170 而增加細胞內藥物的蓄積，增強化療藥物對腫瘤細胞的毒性作用。體外實驗研究證明，雙嘧達莫在50 μg/ ml 和100 μg/ml 能夠轉運入胃腺癌的多藥耐藥性，促進位癌細胞對柔紅霉素的攝取， 增強抗腫瘤藥物的細胞毒作用， 這些作用均與雙嘧達莫 濃度成正相關。

【藥代動力學】^[4]

片劑：口服吸收迅速，平均達峰濃度時間約75分鐘，血漿半衰期為2～3小時。

注射劑：與血漿蛋白結合率高。在肝內代謝，與葡萄糖醛酸結合，從膽汁排泌。

【不良反應】^[2]

劑量時不良反應輕而短暫，長期服用最初的副作用多消失。常見的不良反應有頭暈、頭痛、嘔吐、腹瀉、臉紅、皮疹和瘙癢，罕見心絞痛和肝功能不全。不良反應持續或不能耐受者少見，停藥否可消除。
上市后的經驗報告中，罕見不良反應有喉頭水腫、疲勞、不適、肌痛、關節炎、惡心、消化不良、感覺異常、肝炎、禿頭、膽石癥、心悸和心動過速。

【禁忌】

過敏患者禁用。

【注意事項】

本品與抗凝劑、抗血小板聚集劑及溶栓劑合用時應注意出血傾向。

【藥物互相作用】

1. 與阿司匹林有協同作用。與阿司匹林合用時，劑量應減至一日100～200mg。

2. 本品與雙香豆素抗凝藥同用時出血并不增多或增劇。

【兒童用藥】

12歲以下兒童用藥的安全性和效果來確定。

【老年患者用藥】

未進行該項實驗且無可靠參考文獻。

【孕婦及哺乳期用藥】

尚不明確。

【合成】^[5]

雙嘧達莫制備方法包括如下步驟：

a)在三口燒瓶里，依次加入6-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，醋酸鈷，AIBN(偶氮二異丁腈)，冰醋酸，通入氧氣，加熱至60-85℃反應 12-18小時，反應結束后，倒入飽和食鹽水中，減壓抽濾后，烘干；

b)在三口燒瓶里，依次加入2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶-4-羧酸，NaOH水溶液（500g氫氧化鈉+1500g純凈水），攪拌3-4h，

c)在三口燒瓶里加入硝酸，用液氮冷卻至十度以下，然后慢慢的將(b)的反應液 加入到三口燒瓶里，邊加邊攪拌，添加完畢后，滴加一定量的硫酸，再繼續攪拌2h，升溫至 30-45℃繼續攪拌3-5h，反應結束后，倒入飽和食鹽水中，析出白色固體，減壓抽濾后，烘干；

d)將底物5-硝基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶-4-羧酸，活化后的銅粉，加入到 干燥的兩口燒瓶里，加入稀鹽酸(體積比濃鹽酸：水＝1：10)作為反應溶劑，氮氣保護下，加 熱至30-45℃反應12-16h，反應結束后用二氯甲烷萃取反應液，旋蒸出溶劑后，直接投入下 一步反應；

e)在兩口燒瓶里投入5-氨基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶-4-羧酸，尿素，滴加 NaOH溶液(500g氫氧化鈉+1500g純凈水)，滴加完后迅速升溫至80-100℃，保溫一小時；繼續 攪拌3-5h，降溫至室溫，過濾后得固體，加純凈水，升溫至50-70℃，保溫1h，然后加稀鹽酸至 PH＝4-6，冷卻至室溫過濾，水洗，干燥得到嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四醇(四羥基物)。

f)在三口燒瓶里加入嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，4，6，8-四醇，SOCl₂，二氧六環作為 反應溶劑反應1小時，加入DMF后暗反應1.5小時。反應結束后減壓除去溶劑，固體用熱甲苯 溶液萃取，粗產品用PE：DCM＝2：1進行柱層析。

g)將全氯嘧啶并[5，4-d]嘧啶，哌啶，CuI，Cs₂CO₃放入兩口燒瓶里，加入硝基苯作 為反應溶劑，氮氣保護下，180℃下反應12-18h，反應結束后油泵減壓蒸出硝基苯溶劑，PE：DCM＝6：1進行柱層析。

h)2，6-二氯-4，8-二(哌啶-1-基)嘧啶并[5，4-d]嘧啶，二乙醇胺，放入三口燒瓶 里，升溫至180℃反應3h，然后降溫至室溫，加入丙酮，純凈水，NaOH，攪拌4h，加稀鹽酸至PH ＝4-5，二氯甲烷萃取反應液，加入活性炭攪拌脫色，濾出活性炭后減壓旋干溶劑，烘干，PE： EA＝1：1柱層析，得雙嘧達莫固體，在進行重結晶（良溶劑氯仿，不良溶劑甲醇）得到精品雙嘧達莫。

【主要參考資料】

[1] 袁志敏, 武云霞. 雙嘧達莫治療心腦血管疾病研究進展[J]. 國外醫學: 老年醫學分冊, 2002, 23(1): 6-8.

[2] 李秀云, 馬麗. 雙嘧達莫的臨床新用途[J]. 山東醫藥, 1996, 6.

[3] 齊永秀, 趙漢平, 朱玉云. 雙嘧達莫的藥理作用與臨床應用進展[J]. 泰山醫、

[4] 孫慶發.一種引入催化劑優化合成雙嘧達莫的新工藝. CN201710181033.4，申請日2017-03-24