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腺苷（Adenosine, ADO）是調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)及維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的的重要信號分子。在正常機(jī)體條件下，細(xì)胞外腺苷維持在較低的濃度水平（低于1 微摩爾）。當(dāng)機(jī)體組織出現(xiàn)損傷如炎癥、缺血、低氧等情況下，細(xì)胞外腺苷濃度急劇上升（可達(dá)100微摩爾），從而抑制免疫反應(yīng)，避免對機(jī)體組織造成過度傷害。
腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移與腫瘤所處的內(nèi)外環(huán)境密切相關(guān)。腫瘤微環(huán)境（TME）不僅包括癌細(xì)胞本身，還包括周圍的基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、生長因子以及特殊的生理生化條件。腫瘤細(xì)胞缺氧的微環(huán)境限制了細(xì)胞能量的來源，導(dǎo)致胞外三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate, ATP)的大量累積。ATP受腫瘤細(xì)胞胞膜核酸酶CD39和CD73的作用下，形成ADO（圖1）。胞外ADO由核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入胞內(nèi)，進(jìn)一步由腺苷脫氨酶（Adenosine Deaminase, ADA）降解生成肌酐。
CD39為胞膜三磷酸/二磷酸核苷酸水解酶家族成員，催化ATP/ADP形成AMP。CD39為N端、C端兩次跨膜結(jié)構(gòu)，胞外部分為一個較大的疏水結(jié)構(gòu)域，組成CD39的催化活性中心。CD39通常在脾、胸腺、肺及胎盤的內(nèi)皮細(xì)胞及免疫細(xì)胞（B細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及調(diào)節(jié)T細(xì)胞等）中組成型表達(dá)。同時，CD39在多種實體瘤（結(jié)腸癌、頭頸癌、胰腺癌）和慢性淋巴性白血病等腫瘤（表一）中表達(dá)量也有所提高，預(yù)示著CD39在惡性腫瘤的形成發(fā)展過程中起著重要作用。
CD73為胞膜-5'-核苷酸酶，催化AMP形成ADO。CD73功能的發(fā)揮，依賴于同源二聚體的形成。CD73通過C端Ser523錨定在細(xì)胞膜糖基磷脂酰肌醇（Glycosylphosphatidyl Inositol,GPI）上。CD73廣泛存在于各種組織中，包括結(jié)腸、腦、腎、肝、肺等。同時，CD73在多種腫瘤組織中表達(dá)量也有所提高，說明CD73同樣參與了腫瘤的形成與發(fā)展。腫瘤微環(huán)境的低氧條件，導(dǎo)致低氧誘導(dǎo)因子-1α（Hypoxia Inducible Factor 1α,HIF1α）的累積。HIF1α進(jìn)一步引起包括CD39、CD73在內(nèi)的多種基因的轉(zhuǎn)錄，因此腫瘤細(xì)胞常處于高濃度ADO環(huán)境中。
在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤微環(huán)境與腫瘤細(xì)胞相互作用，共同介導(dǎo)了腫瘤的免疫耐受。在這一過程中，ADO起到了非常重要的作用。ADO通過P1型嘌呤受體（A1R、A2AR、A2BR、A3R）介導(dǎo)抗炎癥效應(yīng)。ADO受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，包括免疫細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞都有表達(dá)。
在先天性免疫反應(yīng)體系中，ADO通過A2AR抑制NK細(xì)胞的成熟；通過A2BR抑制單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞，促進(jìn)巨噬細(xì)胞由促炎癥M1型轉(zhuǎn)向抗炎癥M2型；同樣，ADO通過A2BR作用于樹突細(xì)胞，使得樹突細(xì)胞分泌促血管及免疫抑制因子等，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長。
在后天免疫反應(yīng)體系中，ADO通過A2AR及A2BR抑制CD4+ T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17，并促進(jìn)CD4+ T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咭种菩图?xì)胞；高濃度的ADO通過A2AR及A3R抑制B細(xì)胞的增殖、分化、成熟及細(xì)胞因子的產(chǎn)生；ADO同樣通過A2AR及A3R抑制CD8+ T細(xì)胞的增殖、分化成熟及IL-2、INF-γ、GM-CSF及granzyme B等細(xì)胞因子的產(chǎn)生。相反的，ADO通過A2AR或A2BR，對免疫抑制細(xì)胞（CD4+Treg、MDSC等）功能的發(fā)揮起著促進(jìn)作用。
總體來說，ADO通過其受體抑制NK細(xì)胞、DC細(xì)胞、CTL等功能的發(fā)揮，同時增強(qiáng)免疫抑制細(xì)胞的活性，參與TME免疫耐受的形成。同時，ADO作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)TME新生血管的形成，為腫瘤的轉(zhuǎn)移提供必要條件。
綜上所述，可以采用以下策略達(dá)到封閉TME中ADO作用的發(fā)揮：1）阻止ADO的合成；2）阻止ADO與其受體的結(jié)合；3）降解胞外高濃度ADO。這些方法在臨床前實驗中，都有不錯的實驗結(jié)果，少部分治療方案已經(jīng)進(jìn)入了臨床階段研究（表二）。
近年來，針對CTLA-4、PD-1、PD-L1免疫檢查點藥物的成功，帶來了腫瘤免疫治療的一輪熱潮。然而腫瘤的發(fā)生是多環(huán)節(jié)多因素的共同作用結(jié)果，導(dǎo)致靶向免疫檢查點的單藥有效率仍然較低，并且大量患者會對CTLA-4、PD-1/PD-L1的治療產(chǎn)生耐藥，因此多靶點聯(lián)合治療將是腫瘤治療的一個趨勢。2017年ASCO會議上，Corvus Pharmaceuticals報道了其CPI-444單藥或聯(lián)合Atezolizumab治療腎癌及非小細(xì)胞肺癌的一期臨床效果。CPI-444的單藥疾病控制率為腎癌75%，非小細(xì)胞肺癌36%；CPI-444聯(lián)合Atezolizumab的疾病控制率為腎癌100%，非小細(xì)胞肺癌71%；總體疾病控制率為腎癌86%，非小細(xì)胞肺癌50%；同時，對于PD-1/PD-L1耐藥患者，疾病控制率為腎癌100%，非小細(xì)胞肺癌43%。
ADO途徑會是接下來的熱門“明星靶點”嗎？值得期待。
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2. Targeting adenosine in cancer immunotherapy: a review of recent progress. Expert review of anticancer therapy, 2017, 17(6): 527-535.
3. CD39 and CD73 in immunity and inflammation. Trends in molecular medicine, 2013, 19(6): 355-367.
4. Immunity, inflammation and cancer: a leading role for adenosine. Nature Reviews Cancer, 2013, 13(12): 842.
5. Adenosine: an endogenous regulator of innate immunity. Trends in immunology, 2004, 25(1): 33-39.
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