> CAS號數(shù)據(jù)庫 > 58186-27-9 > 58186-27-9 / 艾地苯醌對帕金森病運動及非運動癥狀改善作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展
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帕金森病（PD）是世界范圍內(nèi)發(fā)病率、致殘率和病死率增長最快的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在 65 歲以上的成年人中 PD 的發(fā)病率估計為 1.5% [1] 。研究數(shù)據(jù)表明，PD 是發(fā)展最快的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，甚至超過了阿爾茨海默病 [2] 。PD 的診斷是基于臨床對特定運動表現(xiàn)的識別，包括運動遲緩（即運動緩慢，振幅或速度降低）、僵硬（即主要關(guān)節(jié)對被動運動的速度無關(guān)抵抗），以及靜止性震顫 [3] 。此外，一些非運動癥狀，包括認(rèn)知、感覺和自主神經(jīng)功能障礙，都會增加患者和照顧者的負(fù)擔(dān)。有相關(guān)臨床及動物研究結(jié)果表明，艾地苯醌（IDBN）對 PD 患者神經(jīng)系統(tǒng)功能及行為學(xué)障礙有一定的改善作用，治療 PD 有一定的臨床療效 [4] 。本文從 IDBN 治療 PD 的運動癥狀和非運動癥狀兩個方面入手，對當(dāng)前的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
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病因：PD 又稱“震顫麻痹”，是一種常見的老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，PD 患者具有兩大典型癥狀，一為特征性運動癥狀，二為非運動癥狀。醫(yī)學(xué)研究顯示，PD 的發(fā)生與黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡有關(guān)，易受遺傳因素、環(huán)境因素及神經(jīng)系統(tǒng)老化等多因素的影響 [5] 。現(xiàn)階段認(rèn)為，在發(fā)生 PD 患者中，至少有 10%存在家族史，大部分患者為散發(fā)性病癥。環(huán)境中相似于嗜神經(jīng)毒 1-甲基-4-苯基 1，2，3，6，-四氫吡啶（MPTP）分子結(jié)構(gòu)的工農(nóng)業(yè)毒素如除草劑、殺蟲劑等也可能是 PD 發(fā)病的病因 [6] 。相關(guān)資料顯示，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元會隨著年齡的增長而出現(xiàn)退行性變，這也是導(dǎo)致 PD 的重要因素之一 [7] 。除基因突變導(dǎo)致家族性 PD 發(fā)病外，易感基因、環(huán)境因素、神經(jīng)系統(tǒng)老化等因素的影響，也會使得患病率提高。
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流行病學(xué)：中國現(xiàn)有 PD 患者將近 300 萬，是世界上發(fā)病率最高的國家，約占全世界 PD 患者總?cè)藬?shù)的 50%，每年新增患者約 10 萬。在我國 65 歲以上的人群中，每 10 萬人就有 1 700 例 PD 患者。50 歲之前較少患病，平均患病年齡約為 60 歲。同時，隨著年齡的增加，患病率越高，且男性高于女性 [8] 。
PD 目前無法被治愈，但經(jīng)過及時就醫(yī)并配合治療，可幫助患者減輕癥狀。PD 應(yīng)與繼發(fā)性 PD、原發(fā)性震顫以及抑郁癥進(jìn)行鑒別，確保治療的準(zhǔn)確性。臨床上常對 PD 進(jìn)行綜合性治療，以藥物治療為主，必要時進(jìn)行手術(shù)輔以中藥及針灸進(jìn)行治療。
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藥物治療：藥物治療能有效改善癥狀，提高患者的生命質(zhì)量。在進(jìn)行藥物治療時，爭取達(dá)到以低劑量藥物持續(xù)維持較好的臨床效果，并能控制藥物的不良反應(yīng)。對于早期的 PD 治療主要包括疾病修飾性治療藥物及癥狀性治療藥物。疾病修飾性治療藥物能減輕病情的發(fā)展，如 B 型單胺氧化酶抑制劑（MAO-B 抑制劑）、多巴胺受體激動劑（DR 激動劑）以及大劑量輔酶 Q10（CoQ10）。而癥狀性治療藥物主要根據(jù)患者的癥狀進(jìn)行針對性用藥。盡量不選用抗膽堿能藥，因藥物不良反應(yīng)較大，主要適用于 60 歲以下且震顫較為明顯的患者。對于中晚期 PD 的治療，除包括治療疾病本身的進(jìn)展、藥物不良反應(yīng)以及運動并發(fā)癥以外，還要妥善處理非運動癥狀。運動并發(fā)癥主要包括癥狀波動、異動癥以及姿勢平衡障礙，而非運動癥狀主要包括感覺、自主神經(jīng)功能以及精神方面的障礙等。
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手術(shù)治療：對于 PD 患者來說，前期采用藥物治療療效甚好，但長時間使用藥物難免對藥物的敏感性會降低，使得治療效果逐漸降低或后期出現(xiàn)惡化的現(xiàn)象，這時便可考慮進(jìn)行手術(shù)治療；當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀或是異動癥時也可考慮進(jìn)行手術(shù)治療。
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其他治療：中醫(yī)治療對 PD 患者來說可在一定程度上改善相應(yīng)癥狀，如中藥、針灸等；也可對PD 患者存在的行動障礙進(jìn)行康復(fù)治療，如步態(tài)訓(xùn)練、姿勢平衡訓(xùn)練等。
IDBN 是 CoQ10 的合成類似物，它與 CoQ10 的區(qū)別在于較短的羥癸基側(cè)鏈，這使 IDBN 可以更好地透過細(xì)胞膜滲透到靶線粒體 [9] 。先前的研究已經(jīng)確定了 IDBN 的抗氧化能力，它可以消除氧化應(yīng)激并挽救線粒體中的生物能 [10-11] 。因此，IDBN 的神經(jīng)保護(hù)作用已在臨床試驗中得到廣泛評估，用于治療多種神經(jīng)退行性疾病，包括費德里希共濟(jì)失調(diào) [12] ，阿爾茲海默病 [13] 及 PD 等 [14] 。然而，IDBN 在 PD 治療中的相關(guān)機(jī)制目前仍不十分明確。
夏秋怡等 [15] 研究指出，IDBN 治療 PD 療效較好，能夠有效改善患者運動癥狀。IDBN 是迄今為止唯一顯示出治療潛力的 CoQ10 合成類似物。根據(jù) Llewellyn 等 [16] 的報道，IDBN 可糾正 Angelman 綜合征小鼠運動協(xié)調(diào)性，且不會影響大腦的社交能力或記憶力。可能是通過類似于 CoQ10 的作用改善小鼠海馬 CA1、CA2 和 CA3 區(qū)神經(jīng)元復(fù)合物Ⅲ和Ⅳ的表達(dá)，又具有 CoQ10 的神經(jīng)保護(hù)作用，易通過血腦屏障激活腦線粒體呼吸活性。而一些線粒體單倍體群與 2 型糖尿病、PD、癌癥等疾病相關(guān)，且線粒體的差異可能影響一些生理性狀，例如壽命和運動能力。Rand 和 Mossman [17] 的研究也證實，線粒體基因組、線粒體與細(xì)胞核的互動均會影響生長、運動、形態(tài)和行為。盛泳佳等 [18] 應(yīng)用高、低劑量的 IDBN對 PD 模型小鼠進(jìn)行干預(yù)發(fā)現(xiàn)，IDBN 干預(yù)后小鼠的運動能力及平衡感得到顯著改善。與模型組比較，IDBN 還提高了黑質(zhì)中黑質(zhì)酪氨酸羥化酶（TH）和超氧化物歧化酶（SOD）的表達(dá)，降低了黑質(zhì)中神經(jīng)元凋亡率、小膠質(zhì)細(xì)胞離子鈣結(jié)合銜接分子 1（IBA-1）的表達(dá)以及外周血炎性因子水平，下調(diào)促凋亡蛋白Bax、caspase-9，上調(diào)抗凋亡蛋白 Bcl-2 的表達(dá)，提高DNA 的拷貝數(shù)和相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。由此得出IDBN 可以改善 PD 小鼠行為學(xué)的結(jié)論。因此，IDBN 可能是通過改善海馬功能、抗氧化應(yīng)激損傷、抑制凋亡信號以及激活線粒體等機(jī)制來改善 PD 患者的運動癥狀。
PD 患者的非運動癥狀在臨床上也屬常見的現(xiàn)象，但由于不如運動癥狀那樣易于診斷觀察，患者本身也難以自述，所以往往被忽視。而非運動癥狀對于 PD 患者來說是生命質(zhì)量的重要威脅因素之一，常常表現(xiàn)為睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙及精神認(rèn)知障礙等，且可能會發(fā)生在 PD 的整個過程中。而 IDBN 的治療能在改善 PD 患者運動癥狀的同時，對非運動癥狀也有較好的改善作用。
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睡眠障礙：睡眠障礙是 PD 患者的一個主要問題，影響了高達(dá) 90%的患者，PD 患者的睡眠障礙包括日間過度嗜睡（EDS）、失眠、晝夜節(jié)律紊亂、不眠腿綜合征和睡眠中周期性肢體運動、睡眠呼吸障礙如阻塞性睡眠呼吸暫停、異態(tài)睡眠樣快速眼動睡眠行為障礙。PD 睡眠障礙的原因是多方面的。由神經(jīng)退化特別是腦干、丘腦、下丘腦和大腦皮層區(qū)域會影響睡眠后監(jiān)管機(jī)制和神經(jīng)遞質(zhì)補(bǔ)充。長期的藥物治療會對患者的睡眠產(chǎn)生影響，容易產(chǎn)生EDS [19] 。楊改清等 [20] 的研究還發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙與自主神經(jīng)功能障礙密切相關(guān)。在一項包括 197 例 PD 患者的大型隊列研究中發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙與視覺空間功能受損以及視覺學(xué)習(xí)和記憶相關(guān) [21] 。IDBN 對腦功能代謝和腦功能障礙有改善作用，還能改善腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì) 5-羥色胺的代謝，而神經(jīng)遞質(zhì) 5-羥色胺分布于大腦皮層及神經(jīng)突觸處，幾乎影響大腦活動的每一個方面，并可通過下丘腦參與睡眠的調(diào)節(jié)，還可調(diào)控情緒、精力及記憶力。因此 IDBN 可能通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì) 5-羥色胺的代謝來改善 PD 患者的睡眠障礙。
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自主神經(jīng)功能障礙：自主神經(jīng)功能障礙就包括胃腸道障礙、泌尿生殖系統(tǒng)障礙等。PD 患者常常會發(fā)生胃腸道系統(tǒng)障礙，便秘便是 PD 患者胃功能障礙的高發(fā)且突出的臨床表現(xiàn)，還會早發(fā)于 PD運動癥狀。研究表明，腸道生物失調(diào)與 PD 之間有著一定的聯(lián)系 [22] 。Vascellari 等 [23] 研究了 64 例 PD患者和 51 例正常對照者，發(fā)現(xiàn) PD 組內(nèi)最顯著的變化是腸道細(xì)菌分類群減少，表明了 PD 與腸道調(diào)節(jié)失衡有關(guān)。關(guān)于 IDBN 對 PD 患者腸道疾病的治療機(jī)制尚不明確，但有研究表明，IDBN 可以通過抗氧化及抗炎機(jī)制減輕胃腸道疾病的癥狀[24] 。關(guān)于IDBN 對于 PD 治療胃腸道的研究較少，尚需觀察時間較長的大量對照試驗進(jìn)一步深入研究。
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精神、認(rèn)知障礙：精神認(rèn)知方面的障礙也常伴于 PD 患者，并可導(dǎo)致患者產(chǎn)生其他方面的不適癥狀，如造成失眠，引發(fā)癡呆等。在 PD 中有 18% ~50%的患者出現(xiàn)抑郁，6% ~ 68%的 PD 患者患有焦慮。抑郁與焦慮便是常見的精神疾病。Lingetti等 [25] 采用 IDBN 對 33 例年齡在 50 ~ 80 歲的慢性腦血管病患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn) IDBN 在改善心身幸福感和提高認(rèn)知、注意力和行為效率方面效果較好。李雙和于海艷 [26] 對 82 例卒中后抑郁患者分為試驗組 42 例和對照組 40 例，兩組均給予腦卒中常規(guī)治療和心理疏導(dǎo)，試驗組加用 IDBN 口服，治療 4 周發(fā)現(xiàn)試驗組較對照組抑郁癥狀明顯改善。IDBN 能通過夠改善腦內(nèi) 5-羥色胺代謝，通過提高突觸間隙 5-羥色胺水平，達(dá)到調(diào)整中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，從而發(fā)揮抗抑郁的作用。Hely 等 [27] 在 PD 患者發(fā)病 20年后的長期隨訪中發(fā)現(xiàn)，高達(dá) 80%的 PD 患者可能出現(xiàn)認(rèn)知障礙。PD 患者的認(rèn)知障礙是多種多樣的，特別是在注意、執(zhí)行功能、情景學(xué)習(xí)、記憶和視空間域方面。Yamada 等 [28] 在 β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的有認(rèn)知功能障礙大鼠中使用 IDBN 進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)IDBN 的抗氧化作用使得氧化應(yīng)激的狀態(tài)減輕，淀粉樣 β 肽（Aβ）誘導(dǎo)的體外神經(jīng)毒性減弱，從而提高大鼠的學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能。IDBN 對精神及認(rèn)知功能障礙的改善機(jī)制可能為 IDBN 可通過血-腦脊液屏障有效降低氧化應(yīng)激水平，減輕脂質(zhì)的過氧化作用，防止線粒體和細(xì)胞損傷，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有著保護(hù)作用 [10] 。
綜上所述，相關(guān)研究已表明 IDBN 對 PD 的運動及非運動癥狀均有一定的改善效果，并解釋了相關(guān)治療機(jī)制，如 IDBN 可以改善腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì) 5-羥色胺的代謝，改善海馬功能、抗氧化應(yīng)激損傷、抑制凋亡信號以及激活線粒體等。目前關(guān)于 IDBN 對治療 PD 的研究尚少，大多數(shù)臨床研究也是根據(jù)量表進(jìn)行評估，這可能與研究的復(fù)雜程度、納入病例數(shù)量及結(jié)果難以評估有關(guān)。PD 仍是困擾醫(yī)學(xué)界和患者的難題。后續(xù)可能因為病情的發(fā)展，出現(xiàn)一些難以預(yù)料的癥狀，使患者的生命質(zhì)量降低，生存時間縮短。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)做好相關(guān)基礎(chǔ)研究，掌握 PD 的相關(guān)發(fā)病機(jī)制，了解藥物治療的機(jī)制。現(xiàn)階段針對 PD 病癥研究出多種改善的藥物及治療方法，已經(jīng)取得了一定的成就。在多重研究報告及資料中我們發(fā)現(xiàn) IDBN 治療 PD 的療效既能在運動癥狀上體現(xiàn)，也能在非運動癥狀上體現(xiàn)，且能通過藥理機(jī)制針對 PD 相關(guān)的發(fā)病機(jī)制。在今后關(guān)于治療 PD 的研究中，可將 IDBN 納入研究范圍，發(fā)現(xiàn)出更多的有利于治療 PD 的機(jī)制，為早日攻克 PD助力。