58186-27-9 / 艾地苯醌的制備

背景及概述^[1][2]

艾地苯醌的化學名為6-(10-羥基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌，其結構與輔酶Q10相似，是一種分子量較低的CoQ10短支鏈結構類似物，臨床上已經用來修復光老化皮膚。在化妝品領域，艾地苯具有良好的抗氧化效果，能夠清除自由基、抑制線粒體生成過氧化脂質、抑制炎癥、抑制DNA損傷、防護光損傷、減輕色素沉著等。研究發現，使用艾地苯醌可以改善皮膚細紋及粗糙度，提高皮膚彈性、色澤和亮度，是一種非常理想的化妝品活性物。然而，艾地苯醌分子量較小，滲透速度快，因而對皮膚與眼部具有刺激性，可能會對皮膚造成不可逆的損傷。同時，艾地苯本身化學性質不穩定，在加熱的條件下易降解失活；除此之外，由于其在水溶液和部分油脂中均不容易溶解，在化妝品配方中的使用中受到限制。因此，為了有效利用艾地苯醌，需要解決上述存在的問題。

艾地苯醌

應用^[3]

艾地苯醌是日本武田公司開發的腦功能改善藥，臨床用于治療腦梗塞、腦出血、腦動脈硬化后遺癥引起的腦功能障礙、意識低下、情緒紊亂、語言障礙和癡呆等，作為一種中樞神經系統藥物，艾地苯醌受到了醫療行業的普遍關注。

制備^[2]

(1)、制備6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚

在干燥潔凈的5L反應瓶中安裝機械攪拌、溫度計，攪拌下加入1，2-二氯乙烷2000ml、3，4，5-三甲氧基甲苯182g(約1mol)、10-乙酰氧基癸酰氯273g(約1.5mol)，再加入新鮮無水三氯化鋁粉末333g(約2.5mol)，在冰水浴降溫至5℃后開始反應，控制溫度0～5℃，反應4天后，反應結束，傾入5000ml冰水中，分出有機層，再加入1，2-二氯乙烷2000ml提取，合并有機層，用水洗三次，每次1000ml；最后，用無水硫酸鈉干燥、活性炭脫色后蒸除溶劑，得無色油狀物310g，即為6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚，計算其摩爾收率為81.5％，HPLC測含量99.2％。

(2)、制備6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚

在5L氫化釜中，加入380g由步驟(1)制得的6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚(約1.0mol)、DMF3000ml、19g的5％Pd-C(質量為6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚的5％)。常溫常壓下催化加氫攪拌反應至不再吸氫，再加入脫水劑DCC206g(約1mol)，常溫常壓下繼續攪拌反應7h，繼續常溫常壓下催化氫化10h以上至不再吸氫。反應結束后，濾除催化劑，濾液濃縮得淺色油狀物353g，即為6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚；

(3)、水解

向上述油狀物中加入氫氧化鈉40g(1mol)、甲醇1200ml，降溫至5℃，攪拌24h后減壓蒸餾除去溶劑，再加入1500ml二氯甲烷溶解，水洗3次，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮至干，得無色油狀物311.5g即為6-(10-羥癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚，計算摩爾收率為96.0％，HPLC含量99.91％，最大單雜為0.06％)。

(3)、制備艾地苯醌

向5L氧化釜中加入6-(10-乙酰氧基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚324.5g(約1mol)、DMF3000ml、Cu(Salen)10g(質量為反應底物的3％)。控溫35～40℃，通純氧氣進行催化氧化反應，約70h左右，TLC跟蹤至原料點消失。反應完成后濾去催化劑，減壓濃縮至干，再加入水2000ml稀釋，以二氯甲烷萃取2次，每次1000ml，有機層合并后水洗3次，每次1000ml，，無水硫酸鈉干燥、減壓蒸餾至干。用正己烷-乙醚混合溶劑重結晶，得桔色針狀產品254g(0.75mol，收率75％，HPLC含量99.70％，最大單雜為0.12％)。

主要參考資料

[1]袁湘杰, & 李樹昌. 艾地苯醌的藥理作用與臨床應用進展. 第十一屆全國神經病學學術會議.

[2] 趙茜. (2012). 艾地苯醌——唯一的線粒體靶向治療藥物. 中國藥房(26), 2433-2433.

[3] 張翼, 陳繼華, & 付鵬程. (2013). 艾地苯醌對缺血性腦卒中后抑郁的預防性研究. 實用醫學雜志.