586-76-5 / 4-溴苯甲酸的應用

背景^[1][2]

4-溴苯甲酸(4-Bromobenzoic acid)又稱作對溴苯甲酸，為白色或淺粉紅色結晶。4-溴苯甲酸是重要的精細化學品，可用作香料原料、4-溴苯甲酸酯的中間體、測量鍶、有機微量分析測碳、氫和溴的標準品。

目前4-溴苯甲酸的生產方法主要有兩種，一種是由高錳酸鉀氧化對溴甲苯制得對溴苯甲酸，成本太高，且收率只有80％；另一種方法是由溴苯與乙酰氯反應生成4-溴苯乙酮，然后再將4-溴苯乙酮與次氯酸鈉反應生成4-溴苯甲酸，該方法反應步驟多，污染嚴重。針對上述現有技術存在的問題，亟待研究開發出一種污染小、成本低、收率高的制備4-溴苯甲酸的新工藝。

應用^[2][3][4][5]

4-溴苯甲酸是重要的精細化學品，被用于分析試劑，也是有機合成中間體，被用于有機合成，是染料和醫藥的中間體。其應用功能舉例如下：

1. 合成阿尼芬凈中間體對戊氧基三聯苯甲酸。

阿尼芬凈是一種棘白霉素類抗真菌藥物，用于治療成人念珠菌血癥，其它類型的念珠菌感染(腹腔膿腫、腹膜炎)和食管念珠菌感染。該藥物由輝瑞(Pfizer)公司研發并銷售，首先于2006年2月17日獲美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，之后于2007年9月20日獲歐洲藥物管理局(EMA)批準上市，由輝瑞在美國和歐洲上市銷售。

該方法包括步驟：在堿性水溶液情況下，以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，使用鈀催化劑催化，加入4-溴苯甲酸、1,4-苯二硼酸頻吶醇酯、4-正戊氧基溴苯為原料，進行SUZUKI偶聯反應得到目標產物阿尼芬凈中間體—對戊氧基三聯苯甲酸。本發明制備方法所采用原料均屬于市場已有的工業化生產品，原料易得，而且步驟較短，反應條件溫和可控，大大減少了該產品生產過程中產生的三廢問題，符合當今社會的綠色化學環保要求。

2. 合成4-(9-(β-萘)-10-蒽基)苯甲酸乙酯。

將9-(β-萘)-10-溴蒽加入到反應容器中，加入溶劑，氮氣保護下降溫至-78℃后加入正丁基鋰，攪拌，再加入硼酸三異丙酯，然后室溫攪拌，鹽酸酸化后得到9-(β-萘)-10-蒽硼酸；將9-(β-萘)-10-蒽硼酸、4-溴苯甲酸乙酯加入反應容器中，加入催化劑和縛酸劑，待反應容器抽真空和氮氣循環后加入溶劑，在溶劑沸點反應，柱色譜分離得到目標產物。

本發明原料成本低廉，反應條件溫和。為構建更多性能優良的藍色發光材料奠定了基礎，對蒽類化合物作為半導體材料應用到有機電致發光器件和有機光導體等方面的研究提供了更多的可能性。

3. 合成對溴苯腈。

對溴苯腈白色結晶，熔點112-114℃，沸點236℃。對溴苯腈可做醫藥中間體、顏料中間體，農藥中間體及醫藥中間體，它的乳液對防除大蒜田闊葉雜草具有較好的防治效果，并且對作物安全。

制備方法是通過三氯氧磷、4-溴苯甲酸和1,1-二苯基乙烷，攪拌混合通入氨至溶液呈堿性，采用氮氣置換內部的混合氣體反應后進行冷卻，過濾，分離后再用氫氧化鈉配置的堿溶液，攪拌，分液再次合并后加入35%的鹽酸進行反應后的到的產物即為對溴苯腈成品包裝入庫。有益效果是制備方便簡單，環保無污染，原料易得，設備投資少，純度高，便于操作，制備的對溴苯腈使用效果好，安全可靠。

4. 合成一種培美曲塞二鈉中間體。

所述中間體為(2-{4-[3-(2，4-二氨基-6-氧基-1，6-二氫-嘧啶-5-基)-3-[1，3]二氧戊環-2-基-丙基]芐胺}戊二酸鈉)。該中間體的合成路線中，首先使4-溴苯甲酸或4-碘苯甲酸和L-谷氨酸二乙酯發生縮合反應，然后經Hack反應，4位溴被取代形成4位的丁醛，再選擇性溴代，轉化為2-溴代丁醛，之后，利用醛基與乙二醇的縮合反應將醛基保護起來，并進一步合成嘧啶環即得所述的中間體。

該中間體再通過一次酸水解閉環反應和一次氫氧化鈉成鹽即得培美曲塞二鈉。利用本發明制備培美曲塞二鈉，不僅收率高、成本低且操作簡單，適于工業化生產。

制備^[6][7]

方法1：一種4-溴苯甲酸的制備方法，是以對溴甲苯作為起始原料，冰醋酸為溶劑，氧氣為氧化劑，利用液相氧化法在催化劑作用下催化氧化對溴甲苯，控制反應溫度為75～85℃，當反應體系中的對溴甲苯的含量為初始含量的0.5wt％以下時結束反應，然后冷卻過濾得4- 溴苯甲酸粗品和濾液，再將所述4-溴苯甲酸粗品進一步純化制得成品。

所述粗品純化工藝具體步驟如下：將所述粗品與水混合，得粗品混合物，然后用堿液調節混合物的PH＝8并升溫至70 ～90℃，再加入活性炭攪拌脫色后過濾，濾液升溫至80～100℃，并用10％稀硫酸調節混合物的PH＝2，冷卻至室溫后過濾，收集固體物烘干得成品。所述4-溴苯甲酸成品的熔點為252～254℃，純度為99％以。

方法2：相轉移催化合成對溴苯甲酸。依次向三頸瓶中加入對溴甲苯、催化劑TEBA 、水，打開回流冷凝裝置和攪拌器.水浴加熱，待水浴溫度升至一定溫度，向三頸瓶中分批加入高錳酸鉀，加完后，控溫反應時間2.5 h 左右，反應完畢，趁熱抽濾，除去反應中生成的沉淀.濾餅再用沸水連續洗滌2 次，把洗滌液與濾液合并.如液體的顏色為紫色,則加入乙醇，加熱使高錳酸鉀分解，再過濾，洗滌。

將合并的濾液濃縮，冷卻后加入50 %的硫酸進行酸化，出現白色沉淀，放置冷卻后，抽濾，濾餅用冷的蒸餾水洗滌，放進紅外恒溫干燥箱進行干燥，稱重.熔點:251 ～256 ℃.

主要參考資料

[1] CN201810447513.5一種4-溴苯甲酸的制備方法

[2] CN201711093364.9一步法合成阿尼芬凈中間體對戊氧基三聯苯甲酸的制備方法

[3] CN201610682347.84-(9-(β-萘)-10-蒽基)苯甲酸乙酯的制備方法

[4] CN201410255874.1一種對溴苯腈合成的生產工藝

[5] CN200910115429.4一種培美曲塞二鈉中間體，其制備方法以及由該中間體制備培美曲塞二鈉的方法

[6] CN201810447513.5一種4-溴苯甲酸的制備方法

[7] 劉榮, 戚小露, 支三軍. 相轉移催化合成對溴苯甲酸的研究[J]. 淮陰師范學院學報: 自然科學版, 2011, 10(4): 316-318.