58677-34-2 / 4-甲基-1,2,5-惡二唑-3-羧酸的制備方法

背景及概述^[1]

4-甲基-1,2,5-惡二唑-3-羧酸是一種有機(jī)中間體，可由琥珀酸酐和二甲基乙醛肟為原料，通過(guò)兩步反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

第1步

將琥珀酸酐 (100 g, 1 M) 和二甲基乙醛肟充分混合，放入 1 L 燒瓶中，加熱至 160 °C，同時(shí)蒸餾出二甲基呋喃烷。餾出物用乙醚萃取數(shù)次。合并醚提取物，用水洗滌并用氯化鈣干燥。蒸發(fā)溶劑，并在 154-159 °C 下蒸餾殘余物，得到 3,4-二甲基呋喃烷，產(chǎn)率（30g，30%）。

第2步

在 10-15 °C 下，將細(xì)磨的高錳酸鉀 (50 g, 0.3 M) 分小份加入 3,4-二甲基呋喃烷 (6 g, 0.06 M) 在 150 mL 稀釋 (1:1) 硫酸中的溶液中，將混合物在 10°C 下保持 2 小時(shí)，然后升溫至 23°C 過(guò)夜。過(guò)濾混合物，濾液用乙醚充分萃取。蒸發(fā)溶劑，殘余物用石油醚洗滌，并在真空干燥器中結(jié)晶。結(jié)晶用熱苯洗滌，真空濃縮，殘余物溶于二氯甲烷，過(guò)濾溶液，真空濃縮得到4-甲基-1,2,5-惡二唑-3-羧酸，產(chǎn)率（4g，80%）。

應(yīng)用^[2]

4-甲基-1,2,5-惡二唑-3-羧酸可用于制備IL-17A小分子抑制劑藥物。IL-17A的主要功能是通過(guò)促炎和嗜中性粒細(xì)胞遷移細(xì)胞因子和趨化因子(包括IL-6，G-CSF，TNF-α，IL-1，CXCL1，CCL2，CXCL2)的上調(diào)來(lái)協(xié)調(diào)局部組織炎癥，以及基質(zhì)金屬蛋白酶來(lái)允許活化的T細(xì)胞穿透細(xì)胞外基質(zhì)。有研究表明IL-17A在嚴(yán)重哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中發(fā)揮重要作用，那些患者通常對(duì)目前可用的藥物無(wú)響應(yīng)或響應(yīng)不良。IL-17A水平上調(diào)涉及許多疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、骨侵蝕、腹膜內(nèi)膿腫、炎性腸病、同種異體移植物排斥反應(yīng)、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化、哮喘和多發(fā)性硬化癥。靶向IL-17A與IL-17RA的結(jié)合是治療IL-17A介導(dǎo)的自身免疫性炎性疾病的有效策略。

參考文獻(xiàn)

[1] From PCT Int. Appl., 2004058763, 15 Jul 2004

[2] From PCT Int. Appl., 2021055376, 25 Mar 2021