59-31-4 / 2-羥基喹啉的制備及其做為有機(jī)中間體的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

2-羥基喹啉及其衍生物是一類重要的生物堿，許多含有2-羥基喹啉母核的化合物具有卓越的生物活性，其在抗癌、抗生素、抗病毒、抗菌、降血壓等方面具有廣泛的應(yīng)用，因此2-羥基喹啉衍生物的合成受到了廣泛關(guān)注。近年來(lái)，過渡金屬催化的基于羰基化的環(huán)化反應(yīng)合成1-羥基喹啉衍生物的方法也被報(bào)道。然而這些方法一般路線較長(zhǎng)，在經(jīng)過多步合成反應(yīng)及后處理后，反應(yīng)的總收率不高，有些反應(yīng)還需要有十分昂貴的貴金屬催化劑才能完成，反應(yīng)過程中給出很多的副產(chǎn)物，使反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性不高且給環(huán)境帶來(lái)污染.2002年報(bào)道了鈀催化的乙酰苯胺鄰位基于C-H鍵活化的Heck反應(yīng)，給出系列的2-（N-乙酰氨基苯基）丙烯酸乙酯衍生物，該產(chǎn)物在氨基脫保護(hù)，酸催化環(huán)化后可以得到2-羥基喹啉衍生物。

應(yīng)用^[2-3]

2-羥基喹啉是重要的農(nóng)藥中間體，可用于生產(chǎn)殺蟲劑喹硫磷，除草劑禾草克或喹禾靈。上世紀(jì)90 年代，2-羥基喹啉生產(chǎn)新工藝是在鄰苯二胺和乙醛酸或二甲基甲酸胺水溶液中，低溫下溶合，一步得到2-羥基喹啉，經(jīng)過過濾、水洗、醇洗、烘干等工藝過程得到成品，溶劑可回收循環(huán)使用。國(guó)外目前已改用該生產(chǎn)工藝路線，并用其進(jìn)一步可生產(chǎn)合成6-氯-2-羥基喹啉。

此外，還可用于制備瑞巴派特中間體-瑞巴派特，中文化學(xué)名為2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1，2-二氫-2-氧化-4-喹啉基) 丙酸，是一種胃粘膜保護(hù)劑、抗?jié)兯幬铮壳霸谖笣兒图毙晕刚衬p傷治療中占有重要地位。瑞巴派特的結(jié)構(gòu)中有一個(gè)手性中心，存在兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，R-瑞巴派特的活性是 S-瑞巴派特活性的1.8倍，目前藥用其消旋體。目前瑞巴派特單一異構(gòu)體的合成方法，基本上均是在中間體（R，S）-2-氨基-3-[2(1H)-喹諾 酮-4]丙酸基礎(chǔ)上拆分得單一異構(gòu)體后，再經(jīng)與對(duì)氯苯甲酰氯反應(yīng)從而相應(yīng)制得瑞巴派特的單一異構(gòu)體。

有研究發(fā)現(xiàn)2-羥基喹啉結(jié)構(gòu)4位缺電子中心類似于Minisci反應(yīng)中的質(zhì)子化雜芳環(huán)α位缺電子中心， 能與親核自由基發(fā)生自由基加成反應(yīng)；基于瑞巴派特關(guān)鍵中間體2-氨基-3-[2(1H)-喹諾酮-4]丙酸的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，因此發(fā)現(xiàn)了 2-羥基喹啉與天冬氨酸經(jīng)Minisci反應(yīng)制備關(guān)鍵中間體的方法。天冬氨酸分子結(jié)構(gòu)中含有氨基，易于被過硫酸堿金屬鹽氧化，但證實(shí)反應(yīng)的酸性環(huán)境使氨基成鹽不易于被氧化；另天冬氨酸結(jié)構(gòu)中的兩個(gè)羧基，由于PKa的差異，在該反應(yīng)中表現(xiàn)出了較好的選擇性，從而使得天冬氨酸不需額外的保護(hù)便可直接反應(yīng)。具體為：在乙腈和水的混合溶媒中，加入天冬氨酸、2-羥基喹啉和硝酸銀，滴加過硫酸堿金屬鹽反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體2-氨基-3-[2(1H)-喹諾酮-4]丙酸。其中，天冬氨酸為L(zhǎng)-天冬氨酸、D-天冬氨酸或消旋體D，L-天冬氨酸；關(guān)鍵中間體2-氨基-3-[2(1H)-喹諾酮-4]丙酸為（S）-2-氨基-3-[2(1H)-喹諾酮-4]丙酸、（R）-2-氨基-3-[2(1H)-喹諾酮-4]丙酸或消旋體（R， S）-2-氨基-3-[2(1H)-喹諾酮-4]丙酸；天冬氨酸、2-羥基喹啉、過硫酸堿金屬鹽、硝酸銀的投料摩爾比是1：（1-1.5）：（1.5-2.5）：(0.05-0.2)；反應(yīng)溫度為50-80℃；反應(yīng)時(shí)間為2-5h；過硫酸堿金屬鹽為過硫酸鈉或過硫酸鉀。該路線原料天冬氨酸和2-羥基喹啉價(jià)廉易得，均可方便購(gòu)買。

制備 ^[1]

稱取1mmolN-乙酰苯胺，2mmol　K2S2O8，1mmol　TSOH·H2O 和摩爾濃度為5％的醋酸鈀（0.05mmol，11.2mg）投入到反應(yīng)器中，加入2mL 甲苯，震蕩反應(yīng)器使原料N-乙酰苯胺溶解，然后用微量取樣器量取3mmol丙烯酸乙酯加入反應(yīng)體系中，攪拌下油浴加熱110℃反應(yīng)48H，冷卻至室溫，加入10mL水淬滅反應(yīng)，用3×10mL乙醚萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉，減壓蒸干溶劑，過柱分離（石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1）得淡黃色固體116mg（收率80％）。

(R1/R2=H)

主要參考資料

[1] 2-羥基喹啉合成新方法研究

[2] 2-羥基喹啉系列中間體市場(chǎng)看好

[3] CN201710055712.7一種瑞巴派特中間體的合成新方法