59-63-2/異卡波肼的藥理作用

背景及概述^[1]

異卡波肼為單胺氧化酶抑制劑類抗抑郁藥，與腦內單胺氧化酶A和B產生不可逆性結合，影響單胺類神經遞質的代謝，單胺氧化酶受抑制后，使中樞神經部位單胺(主要是去甲腎上腺素和5-羥色胺)含量增加，起到抗抑郁作用。異卡波肼胃腸吸收良好，在肝中氧化代謝。口服后3-5小時血藥濃度達峰值，作用時間持續10天，代謝物經腎臟排泄。動物實驗顯示異卡波肼可自乳汁中排出。目前上市銷售的僅有片劑，臨床用于三環類抗抑郁藥無效的抑郁癥患者。對伴有焦慮、癔病癥狀的抑郁癥有效。異卡波肼具有微弱的異臭，在水中微溶，其片劑崩解時間長，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，輔料用量比例大，兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用不方便，依從性差，影響了異卡波肼治療作用的發揮。

藥理作用^[2]

單胺氧化酶抑制劑類抗抑郁藥。與腦內單胺氧化酶A和B產生不可逆性結合，影響單胺類神經遞質的代謝，單胺氧化酶受抑制后，使中樞神經部位單胺(主要是去甲腎上腺素和5-羥色胺)含量增加，起到抗抑郁作用。

適應證

異卡波肼用于三環類抗抑郁藥無效的抑郁癥患者。對伴有焦慮、疑病癥狀的抑郁癥有效。

用法用量^[2]

口服。開始劑量一日10～20mg，分2～3次服用，以后加至一日30～60mg。維持量一日10～20mg。

不良反應^[2]

1.體位性低血壓、頭暈、便秘、厭食、坐立不安、失眠、口干、視物模糊、水腫、月經過多等。

2.長期應用易蓄積中毒。

3.偶見中毒性肝炎、白細胞減少。

禁忌^[2]

嚴重心臟病、近期有心肌梗死發作史、癲癇、青光眼、尿潴留、粒細胞減少癥、嗜鉻細胞瘤患者禁用。

注意事項^[2]

1.不能與其他抗抑郁藥合用，有引起高5-羥色胺綜合征的危險。

2.服藥期間不宜食用富含酪胺的食物如奶酪、啤酒等，有引起高血壓危象的危險。

3.若換用其他抗抑郁藥應停用本品2周后使用；若原已使用氟西汀，應停藥5周后使用本品。

4.孕婦及哺乳期婦女慎用。

5.15歲以下兒童不宜使用，可能抑制生長發育。

6.老年患者慎用。

藥物相互作用^[2]

1.與乙醇或中樞神經抑制藥合用，對中樞神經抑制作用增強。

2.可增強華法林等抗凝藥的作用。

3.與三環類抗抑郁藥合用，可產生高熱與高血壓危象，嚴重者可致死。

4.可增強抗膽堿藥的效能。

5.與含咖啡因藥物合用時，可產生嚴重心律失常或高血壓危象。

6.與間羥胺、甲氧明、美芬丁胺合用，均可顯著增強升壓效應。

7.與左旋多巴合用，可發生急性腎上腺危象。

規格^[2]

片劑：10mg。

制備^[3]

異卡波肼制備如下：

方法1：在室溫下向反應器中加入5-甲基異惡唑-3-羧酸甲酯（100g），芐基肼二鹽酸鹽（220.6g，電位測定法94％）和正庚烷（800ml）。用滴液漏斗三乙胺（215.1g）緩慢加入懸浮液。在添加結束時，將溫度調節至約30-31℃并在30-33℃下保持約1.5小時。采用過程中對照樣品檢查轉化率：未檢測到5-甲基異惡唑-3-羧酸甲酯。將懸浮液冷卻至26℃并用滴液漏斗緩慢加入水（400ml）（添加結束時的溫度為24℃）。過濾懸浮液并用水（2×100ml）和正庚烷（2×100ml）洗滌。將產物在45℃下真空干燥過夜，得到異卡波肼（135g，摩爾產率82％，HPLC純度99.9％），為白色固體。

方法2：在室溫下向反應器中加入5-甲基異惡唑-3-甲酸甲酯（30g），芐基肼二鹽酸鹽（62.2g，電位測定法100％）和正庚烷（450ml）。用滴液漏斗三乙胺（65.6g）緩慢加入懸浮液。在添加結束時，將溫度調節至約25℃并在該溫度下保持過夜。約18小時后取出的過程中對照樣品顯示少于1％的5-甲基異惡唑-3-羧酸甲酯。用滴液漏斗緩慢加入水（180ml）。過濾懸浮液并用水（2×90ml），異丙醇（2×63ml）和正庚烷（2×63ml）洗滌。將產物在30℃下真空干燥過夜，得到異卡波肼（39.5g，HPLC純度80％，純度99.7％），為灰白色固體。

主要參考資料

[1]CN200610129972.6一種含異卡波肼的滴丸及其制備方法

[2] 新編臨床藥物學

[3] WO2017021246PROCESSFORTHEPREPARATIONOFISOCARBOXAZID