59227-89-3 / 月桂氮酮在醫(yī)藥化工領(lǐng)域的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

月桂氮酮是20 世紀(jì)80 年代初最早由美國人Stoughton報道的一種新型皮膚滲透劑，其化學(xué)名稱為1- 正十二烷基氮雜環(huán)庚-2- 酮。簡稱氮酮。常溫下氮酮為無色、無味無毒和無刺激的油狀透明液體，有潤滑性，易于涂層、滲透性強。其也是一種用途廣泛的有機化學(xué)品，以及其高效的促滲性，無毒安全性等特點日益廣泛地引起人們的關(guān)注，它對親水性、疏水性化合物都有促滲作用。其主要應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、化妝品、印染、制革、石油及化纖等領(lǐng)域，國內(nèi)已對其生產(chǎn)、應(yīng)用做了大量的卓有成效的工作，應(yīng)用領(lǐng)域在逐步擴大，現(xiàn)年消耗量以50%的速度遞增，隨著人們對氮酮的認(rèn)識逐步深入，氮酮的工業(yè)化有著廣闊的前景。

促滲作用^[3]

氮酮能增加脂質(zhì)的流動性，從而改變皮膚角質(zhì)層的通透性，降低藥物的擴散阻力。用柴胡解熱方水提液加2％ 氮酮涂實驗小鼠脫毛腹部皮膚，8 h 后處死小鼠，用KYYY-1000B掃描電子顯微鏡觀察涂藥皮膚超微結(jié)構(gòu)可見，角質(zhì)層細(xì)胞疏松，略有破損，皮膚表面裂隙增加，毛囊孔口徑增寬，有利于藥物滲入皮膚。氮酮對不同藥物透皮吸收的影響不同，對水溶性藥物有不同程度的促滲作用，而對一些脂溶性較強的藥物促滲作用不明顯，甚至可能有負(fù)效應(yīng)。氮酮的常用濃度＜10％，并非其濃度越高，促進透皮吸收作用越強，用量過多反而會得到相反效果。其最佳促滲濃度與藥物理化性質(zhì)及制劑劑型有關(guān)。

1.凝膠劑

氮酮對水溶性藥物的促滲作用較強，且毒性低、安全性高，為最常用的凝膠促滲劑之一?，F(xiàn)今市面上氮酮有水溶性和脂溶性兩種，水性凝膠基質(zhì)具親水性，從而使水溶性氮酮容易分配進入細(xì)胞間部位，發(fā)揮其促滲作用。氮酮濃度過高會增加凝膠的黏稠性，不利于凝膠中藥物的透皮吸收。在塞來昔布的3.0％殼聚糖凝膠中加入2.0％或3.0％氮酮的體外研究顯示，其具有最佳的黏附性能及黏膜滯留時間，但隨著殼聚糖和氮酮的濃度增加，塞來昔布口腔給藥的釋藥量減少。

2.乳膏劑

氮酮在乳膏劑中作為促滲劑應(yīng)用廣泛。符棘玉等[3]研究發(fā)現(xiàn)，加入不同濃度氮酮的布洛芬乳膏樣品滲透速率普遍比不添加氮酮的乳膏樣品要大；而且氮酮濃度為3％時，布洛芬的透皮速率最大，12 h 的累積滲透率達到了（48.8±7.62）％。研究顯示，不同濃度的氮酮對馬尼地平乳膏透皮吸收均有一定的促進作用，24 h 內(nèi)其促滲作用大小順序為：3％氮酮＞5％氮酮＞1％氮酮＞不含氮酮。

3.貼劑

貼劑常用于中藥透皮療法，選擇有關(guān)部位或穴位經(jīng)皮給藥。考察氮酮用量為0、1％、2％、3％的頸瘤康貼膏劑中土貝母苷甲透皮速率及透皮總量，結(jié)果加1％或3％氮酮者的累積滲透量較多，是加氮酮為0 者的4.5～4.9 倍，且以加1％氮酮者最佳。生姜凝膠貼劑在不同促滲劑作用下，6-姜酚的經(jīng)皮滲透速率依次為：4％氮酮＞2％丙二醇+2％氮酮＞4％薄荷腦＞4％冰片＞對照，表明其中氮酮的促滲作用最為顯著；同時經(jīng)過優(yōu)選，得出促滲效果為：6％氮酮＞4％氮酮＞2％氮酮＞1％氮酮，且加4％～6％氮酮者的藥物的滲透速率相近。

應(yīng)用^[1]

月桂氮酮作為一種高效皮膚滲透促進劑和新型非離子表面活性劑，在醫(yī)藥、日化、農(nóng)藥、印染、化纖、皮革等行業(yè)中得以推廣應(yīng)用，使用效果十分顯著，更多新的應(yīng)用領(lǐng)域還在不斷拓展。

1.醫(yī)藥、化妝品行業(yè)

月桂氮酮具有明顯的藥物促滲增效作用，促進機體對藥物活性成分的吸收利用，而且本身對治療皮炎、銀屑病、濕疹的療效很好。其作用機理是增強角質(zhì)層的流動性，使角質(zhì)層類脂質(zhì)產(chǎn)生不規(guī)則排列，從而增加藥物的滲透吸收。它幾乎可用于各種抗生素、激素、甾體、抗病毒和抗腫瘤藥物的載帶控釋，對多種植物提取液、生物堿尤為明顯，用量在0. 5% ～2% 就有極強的透皮促滲作用，廣泛應(yīng)用于心血管、消炎鎮(zhèn)痛、驅(qū)蟲、抗病毒及抗腫瘤藥物等一些透皮性差的藥物，不僅明顯促進機體對藥物活性成分的透皮吸收，發(fā)揮強大的藥理作用，而且減少主藥的用量，降低成本。如含1. 8% 的月桂氮酮可使抗癌藥物氟嘧啶的滲透力增加80倍。

月桂氮酮作為藥物助劑，與被促滲藥物不起化學(xué)反應(yīng)，本身無藥理作用，因而增加了一些傳統(tǒng)藥物的給藥方式，可制備撲熱息痛、氨茶堿、紅霉素、苯巴比妥、丁胺卡那霉素等藥物的外用型制劑，如霜劑、擦劑、膏劑、膜劑等，從而避免了口服對人體的毒副作用，提高了局部外用的治療效果。月桂氮酮還可用作各種營養(yǎng)型、療效型和功能保健型化妝品的添加劑，使產(chǎn)品更舒適滑潤，對皮膚無刺激、無損傷、且排泄迅速，皮膚殘留量少。

此外，氮酮還有很強的抑菌作用。它能破壞細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，使菌體內(nèi)多種酶大量外漏丟失，導(dǎo)致菌體及芽孢的凋亡。

2.農(nóng)藥行業(yè)

月桂氮酮具有顯著的強滲透性、乳化配伍性，國內(nèi)外已成功地將其與殺蟲劑、殺菌劑和除草劑混配制成高滲透性農(nóng)藥制劑，如有機磷、氨基甲酸酯類、菊酯類、煙堿等農(nóng)藥的新劑型，藥液噴灑后，能迅速擴散潤濕動植物表面，被害蟲、卵強力滲透吸收，促使農(nóng)藥成分有效地進入機體內(nèi)。在同等藥效情況下，高滲農(nóng)藥的有效成分比普通農(nóng)藥下降50% 左右，這樣不但提高了殺蟲效果，消除病蟲害的抗藥性，而且降低了農(nóng)藥耗量和生產(chǎn)成本，使高毒農(nóng)藥低毒化，有利于保護生態(tài)環(huán)境，具有明顯的經(jīng)濟效益和社會效益。

3.印染、皮革和化纖行業(yè)

月桂氮酮作為染色增強劑，能增強上色的滲透性，與染料的親和力強、勻染性強、著色溫度低、固色效果好，能增加織物和皮革的柔軟度和光澤度，大大提高染色質(zhì)量。

4.其它行業(yè)

月桂氮酮還可應(yīng)用于感光膠片，提高感光深度，改善色彩層次，并大大節(jié)省了感光用鹵化銀量。此外，在石油、航空等領(lǐng)域的應(yīng)用不斷擴大。

制備 ^[2]

氮酮主要由己內(nèi)酰胺與溴戊十二烷在質(zhì)子劑和催化劑在不同條件下反應(yīng)生成，主要生產(chǎn)方法如下：

1 、氫化鈉法

此法是生產(chǎn)氮酮的原始工藝，在甲苯或石油醚溶劑中，己內(nèi)酰胺首先與氫化鈉作用，生成己內(nèi)酰胺鈉鹽。然后在加熱攪拌下與滴加的溴代十二烷發(fā)生縮合反應(yīng)，得到氮酮。該法所有用的氫化鈉等非?；顫姷幕瘜W(xué)試劑，價格昂貴，且有操作危險。文獻[2]則用醇鈉代替氫化鈉對工藝進行改進，但仍需惰性氣體保護，溶劑干燥處理等，反應(yīng)時間長達25 小時，收率低于50%。

2、液- 液相轉(zhuǎn)移催化法

此法是以NaOH水溶液為去質(zhì)子劑的己內(nèi)酰胺N-烷基化合成法，由己內(nèi)酰胺與溴戊十二烷在四丁基溴化銨相轉(zhuǎn)移催化劑下反應(yīng)而得。該法的特點是合成工藝簡單，不需無水操作，反應(yīng)條件易控制。但產(chǎn)品收率低，反應(yīng)時間大于10小時。溶于水的作用有副反應(yīng)發(fā)生，溶劑用量大，堿量用量大，后處理困難，對設(shè)備要求高，缺乏一定的競爭力。

3 、固- 液相轉(zhuǎn)移催化法

該法利用KOH-K2CO3復(fù)堿代替氫氧化鉀或氫氧化鈉作為去質(zhì)子劑，四丁基溴化鈉或聚乙二醇為相轉(zhuǎn)移催化劑。己內(nèi)酰胺和溴代十二烷在甲苯或乙烷溶劑中反應(yīng)，一步生成氮酮，收率達93% 以上。

該反應(yīng)條件溫和，無需N 2 保護，便于操作，但要在非水溶劑中進行，是目前國內(nèi)處生產(chǎn)氮酮所廣泛采用的生產(chǎn)工藝。

主要參考資料

[1] 魏勝華, 孟娜, 李婉珍, 等. 兩步生物法轉(zhuǎn)化柚皮苷制備 L-鼠李糖[J]. 精細(xì)化工, 2011, 28(12): 1178-1182.

[2] 劉福順, 李淑紅, 李亞文, 等. 月桂氮酮的生產(chǎn)現(xiàn)狀及發(fā)展前景[J]. 化工科技市場, 2004, 27(12): 15-17.

[3] 宛超, 黃明亞. 月桂氮酮的促滲和抑菌作用研究進展[J]. 中國藥房, 2013, 24(13): 1239-1242.