59277-89-3/阿昔洛韋的制備方法和增溶方法

背景及概述^[1]

阿昔洛韋（ACV），又名無環鳥苷，英文名acyclovir，化學名為9-[(2-羥基乙氧基)甲基]-鳥嘌呤，為一種高效廣譜的抗病毒藥，1981年英國首先合成應用，現在已被列入我國國家基本治療藥物，市場需求量大。該藥對I型及II型單純皰疹及帶狀水痘病毒高度有效，隨著人們研究的深入，該類藥物還可以應用于抗HIV病毒。

制備^[1-4]

報道一、

a)二乙酰鳥嘌呤的合成

將鳥嘌呤核苷、醋酐、硼酸以1:6.4:0.006重量比加入反應釜中，升溫至110℃—120℃，保溫6小時。然后降溫至100℃保溫6小時反應結束。減壓蒸餾出部分反應液（投料量的40%）。降溫至5℃保持5小時，放料離心分離，用醋酐淋洗3次，干燥，得二乙酰鳥嘌呤。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ=8.45(s，1H,Ar-H)，2.81(s,3H,CH3)，2.21(s,3H,CH3)；13CNMR(DMSO,100MHz):δ=173.4,168.0,154.4,148.3,147.6,137.4,24.6,24.0。

b)二乙酰阿昔洛韋的制備

將甲苯、二乙酰鳥嘌呤、三氯化鋁催化劑按比例投入反應釜內，緩慢升溫至回流，分水，滴加2-氧雜-1，4-丁二醇二乙酯后，繼續保溫回流15小時，檢測反應結束，蒸出反應部分反應液，降溫至10℃左右，離心，洗滌，得二乙酰阿昔洛韋粗品。將粗品和甲醇（1:10重量份）投入反應釜內，回流洗滌10分鐘，降溫至20℃離心分離得到含量大于99.3%的二乙酰阿昔洛韋。1HNMR(400MHz,DMSO):δ=12.04(S,1H,NH),l1.75(s,1H,NH),8.12(s,1H,CH),5.47(s,2H,NCH2),4.06(t,J=4.8Hz,2H,OCH2),3.68(t,J=4.8Hz,2H,CH2O),2.18(s,3H,CH3CO),1.95(s,3H,COCH3)；13CNMR(DMSO,100MHz):δ=173.2,169.9,154.6,148.6,147.9,139.8,120.0,72.3,66.6,62.6,23.8,20.6;MS(ESI):m/z=310.0[M+H]＋。

c)阿昔洛韋的合成

將二乙酰阿昔洛韋和質量百分比15%的氨水加入到反應釜中，40℃攪拌2小時，降溫，過濾，濾餅用60%乙醇結晶二次，得到含量大于99.5%阿昔洛韋原料藥。1HNMR(400MHz,DMSO):δ=10.56(s,1H,NH),7.76(s,1H,NCHN),6.46(s,2H,NH2),5.31(s,2H,NCH2O),4.65(s,1H,OH),3.45-3.41(m,4H,OCH2CH2O);13CNMR(DMSO,100MHz):δ=156.6,153.6,151.2,137.6,116.3,72.0,70.4,59.9;MS(APCI):m/z=226.1[M+H]＋。

報道二、

一種阿昔洛韋的制作工藝，具體包括以下步驟：

S1、二乙酰鳥嘌呤的合成，將鳥嘌呤核苷、醋酐、硼酸以1:6.4:0.006重量比加入反應釜中，升溫至110℃，保溫6小時；然后降溫至60℃保溫6小時反應結束；隨后減壓蒸餾出部分反應液（投料量的40%），降溫至3℃保持5小時，放料離心分離，用醋酐淋洗3次，干燥，得二乙酰鳥嘌；

S2、二乙酰阿昔洛韋的制備，將甲苯、二乙酰鳥嘌呤、三氯化鋁催化劑按比例投入反應釜內，緩慢升溫至回流，分水，滴加2-氧雜-1，4-丁二醇二乙酯后，繼續保溫回流15小時，檢測反應結束，蒸出反應部分反應液，降溫至10℃左右，降壓離心，洗滌，得二乙酰阿昔洛韋粗品；

S3、將粗品和甲醇（2:17重量份）投入反應釜內，回流洗滌10分鐘，降溫至20℃離心分離得到含量大于99.3%的二乙酰阿昔洛韋；

S4、阿昔洛韋的合成將二乙酰阿昔洛韋和質量百分比15%的氨水加入到反應釜中，40℃攪拌2小時，降溫，過濾，濾餅用30%乙醇結晶二次，隨后再次升溫至40℃后攪拌2小時，降溫，過濾，濾餅用60%乙醇結晶二次，得到含量大于99.7%阿昔洛韋原料藥；

S5、將原料投入粉碎機中粉碎；

S6、將粉碎后的原料加入造粒機中造粒，然后通過烘干機進行烘干；

S7、將烘干后的顆粒通過壓片機進行壓片，隨后按照計量包裝即可。

報道三、

在250ml三口燒瓶里，依次加入鳥嘌呤(6.00g,39.7mmol)，2-(羥甲基甲氧基)-乙醇(4.328g，47.64mmol)，[(NH-C3H5)Tr(NHP(iPr)2)2CoCl2](0.468g,1.0mmol)，甲苯(80mL),；在氮氣保護下加熱到80℃，反應24小時。反應結束，使溫度降到室溫，加水猝滅，用甲苯反復萃取，減壓旋干溶劑，烘干。用乙醇重結晶得到白色固體此過程收率：85％。得到阿昔洛韋(7.58g)。MS(EI):m/z:225.086([M]+)。

報道四、

首先進行9-[(2-乙酰氧乙氧基)甲基]鳥嘌呤的制備：將13.4g(0.088mol)鳥嘌呤、1.5g硫酸銨和250mL(0.958mol)的六甲基二硅氮烷，回流反應18h，減壓蒸餾至油狀物，加入250mL苯、2.4腈化汞，回流反應0.5h，加入27g(0.130mol)AcOCH2CH2OCH2Br(溶于250mL苯中)，繼續回流反應3h，減壓蒸餾，加入1.5L的二氯甲烷，攪拌溶解，過濾，濾液用30％KI溶液(300mL×2洗滌，再用10％NaHCO3溶液(300mL×2)洗滌，用水(300mL×2)洗滌，最后用飽和的NaCl溶液(300mL×2)洗滌，過濾，減壓蒸餾，用甲醇重結晶，再用水重結晶。

再進行阿昔洛韋的制備：將5g(0.016mol)9-[(2-乙酰氧乙氧基)甲基]鳥嘌呤溶解于20mL的25％甲基胺水溶液中，80℃下反應0.5h，冷卻，真空濃縮，剩余物用甲醇重結晶。

增溶方法^[5]

阿昔洛韋(Acyclovir)是抗核酸生物合成類抗病毒新藥，具有高選擇性、廣譜、高效、低毒等優點。臨床上常配制為含阿昔洛韋0.01～0.5％的水溶液或葡萄糖水溶液的注射液。這類注射液僅能在25℃以上使用，當使用溫度低于20℃特別是低于5℃時，由于阿昔洛韋在水溶液或葡萄糖水溶液的溶解度極小而不溶解或產生大量沉淀。在阿昔洛韋注射液的運輸、保存和使用過程中，溫度并不都是在25℃以上，有相當多的情形是在25℃以下，如秋冬季節，甚至有低于5℃及以下。當溫度低于20℃特別是低于5℃時，由于阿昔洛韋在水溶液或葡萄糖水溶液的溶解度極小而不溶解或產生大量沉淀，這就會影響到該藥的正常使用和藥效，延誤病情，沉淀物甚至會產生嚴重的副作用，因而限制了阿昔洛韋注射液這種廣譜、高效的抗病毒新藥的使用。一種增強阿昔洛韋在阿昔洛韋注射液中溶解的新方法如下：

稱取0.25g(含量為0.25％)阿昔洛韋溶解于25℃、100g水或葡萄糖水溶液中，加入1.6g(含量為1.6％)維生素C，在5℃條件下保存，無阿昔洛韋沉淀物產生，組合物清晰透明。