601-89-8/2-硝基間苯二酚的應用

背景及概述^[1][2]

2-硝基間苯二酚不僅是重要的工業(yè)原料，而且因硝基可方便的還原為氨基又是關鍵合成中間體之一，因酚羥基有助于提高影像的穩(wěn)定性而用作彩色相片顯影劑的穩(wěn)定劑；可用于合成冠醚作為π-受體的類大環(huán)化合物、合成2-吡啶酮衍生物作為HIV-1-變種反轉錄酶抑制劑。

目前，2-硝基間苯二酚的制備方法主要有：方法1，以間苯二酚為原料直接用混酸硝化，由于酚羥基反應活性高，副產物多，收率僅為12.9 %；方法2，以間苯二酚為原料，先磺化用磺羧基保護4，6 位，再用硝酸和硫酸組成的混酸硝化后經水蒸汽蒸餾得到產物的收率為37.5 %

應用^[2-3]

2-硝基間苯二酚不僅是重要的工業(yè)原料，而且因硝基可方便的還原為氨基又是關鍵合成中間體之一，應用范圍很廣。主要應用有：2-硝基間苯二酚在酸中顯黃色在堿中則顯紅色，顏色變化的pH=5.4～7.4，pKIn=6.4±0.1，pT=6.2，由于其pK接近強酸對強堿的等電點(pI=7.0)，所以可以作為酸堿指示劑；2-硝基間苯二酚及其鹽作為偶聯劑用于合成氧化性染發(fā)劑及用于聚酯類、絲毛類、混紡類紡織品的酸性偶氮染料；因酚羥基有助于提高影像的穩(wěn)定性而用作彩色相片顯影劑的穩(wěn)定劑；可用于合成冠醚作為 π-受體的類大環(huán)化合物、合成2-吡啶酮衍生物作為HIV-1-變種反轉錄酶抑制劑等。

如有研究開發(fā)了一種苯并噁嗪類激動劑的制備方法，以2-硝基間苯二酚為原料，經過七步反應，合成了目標化合物。合成方法操作簡便，避免了使用有毒試劑，可以用于制備較大量的BI-167107及其類似化合物。

制備^[1-2]

方法1：采用濃硝酸、冰醋酸和濃硫酸組成的混酸作定向硝化劑，產物總收率平均為48.27 %，反應原理如圖所示.

步驟1：磺化。在裝有溫度計、機械攪拌的250mL 三口瓶中加22.00g(0.2mol)的研細的間苯二酚和60.00 g(0.6mol)濃硫酸，充分攪拌下水浴緩慢加熱到60 ～ 65 ℃，保溫反應3 h 后，自然冷卻至室溫密閉放置3 h，磺化物無須分離直接用于下一步反應。

步驟2：硝化。將上一步反應的三口瓶安裝溫度計、機械攪拌、滴液漏斗并置于冰-水浴中，待瓶內溫度降至5 ℃時，攪拌下緩慢滴加預先冷卻的52.00 g 混酸(含HNO30.28mol，w(HNO3)：w(HAc)：w(H2SO4)=1 g ：0.5 g ：0.5 g)硝化，維持溫度在5 ～ 10 ℃；滴完后(約需2 h)，保溫反應2 h 再加入80 g 碎冰和40.00g 尿素，繼續(xù)攪拌1 h。

步驟3：純化。將上步三口瓶中的混合物轉入500mL 燒瓶中并進行水蒸汽蒸餾，收集冷凝管壁上和接受瓶內的餾分，得到桔紅色固體2-硝基間苯二酚14.96 g，收率為48.26 %。

方法2：利用硅膠作為助脫水劑合成2-硝基間苯二酚的方法，包括以下步驟：

1）按間苯二酚質量∶98%濃硫酸體積∶65%濃硝酸體積比為10∶3～7∶6～10比例量取98%濃硫酸和65%濃硝酸，并將98%濃硫酸和65%濃硝酸進行混合得到硫-硝混酸，密閉后采用冰水浴將其冷卻至5℃以下；

2）將間苯二酚和硅膠按質量比為5～20∶1混合后裝入反應器中，然后按間苯二酚質量∶98%濃硫酸體積為1∶1.6的比例緩慢滴加98%的濃硫酸，滴加完成后開啟攪拌機；并在攪拌下按間苯二酚質量∶98%濃硫酸體積為1∶3.4的比例繼續(xù)滴加98%的濃硫酸；滴加完成后在充分攪拌下緩慢加熱到30～65℃，保溫15～60min，再用冰水浴將反應物冷卻至5℃以下；然后逐滴加入步驟（1）配制好的冷卻后的硫-硝混酸，同時維持反應溫度為5℃；滴加完成后在5℃保溫2～3.5h，再往反應器中按間苯二酚∶冰：尿素的質量比為1∶4∶0.02加入碎冰和尿素，繼續(xù)攪拌直至完全溶解；

3）將步驟（2）所得混合物進行水蒸汽蒸餾并收集餾分，用冰水冷卻后抽濾，將抽濾得到的固體加入至50%乙醇中加熱回流溶解，間苯二酚質量∶50%乙醇的體積為1∶4；待固體全部溶解后，取出用冰水冷卻，2-硝基間苯二酚全部析出；抽濾后，用50% 的乙醇溶液洗滌，抽干后干燥，得到2-硝基間苯二酚最終產品。具體反應方程為：

主要參考資料

[1] 2-硝基間苯二酚制備工藝的優(yōu)化

[2] CN201410095991.6利用硅膠作為助脫水劑合成2-硝基間苯二酚的方法

[3] CN201210512530.5一種苯并噁嗪類激動劑的制備方法