60282-87-3 / 孕二烯酮是目前最為理想的一種口服避孕藥

【背景及概述】^[1][2]

孕二烯酮為19-去甲睪酮系列孕激素，是第三代孕激素。第三代孕激素的共同特點就是雄激素活性很弱而孕激素活性較強，所以相對于第一代孕激素（炔諾酮等）表現出更強的生物活性，同時也避免了由于雄激素活性引起的不利影響。孕二烯酮與作為前體藥物的去氧孕烯和諾孕酯不同，前體藥物需要代謝成具有生物活性的產物來發揮藥效，而孕二烯酮是唯一不需要代謝就能起作用的孕激。在口服給藥后，孕二烯酮被轉化為羥基化的代謝產物，并不以原型排出。1977年，德國先令公司研制出孕二烯酮，臨床應用證實其具有良好的避孕效果。口服含有孕二烯酮的三相避孕片的避孕效果研究中發現，避孕失敗的主要原因是沒有按照規定服用藥物，偶爾有引起乳房腫脹、頭痛、不規則出血等副作用。

近年來，以孕二烯酮為模型藥物，基于提高順應性和降低副作用以及提供臨床用藥自主選擇性方面的研究，除口服給藥途徑外，中長期緩控釋給藥方式如透皮貼劑、陰道環、皮下埋植劑、宮內節育器等受到了廣大研究者的關注。孕二烯酮作為第三代19-去甲睪酮類的孕激素，具有良好的避孕效果，有很好的研究價值及應用前景。已報道的幾種孕二烯酮避孕制劑有其一定的優勢和局限性，如口服避孕藥容易漏服，而且不良反應較多；皮下埋植劑和宮內節育器需要專業醫護人員的取放；陰道環可以自行取放，但長時間使用也會導致陰道分泌物的增加；避孕透皮貼使用方便，減少了給藥次數，但是藥物及輔料會對皮膚產生一定的刺激。由此可見，為了更好地發揮孕二烯酮的避孕作用，降低其臨床使用的不良反應，需要研制出更多具有避孕效果好、安全性高、副作用小、順應性好等特點的避孕新劑型。

【適應癥】^[3]

孕二烯酮是作用最強的孕激素，有抗雌激素活性，但無雄、雌激素活性?？诜昭杆?，生物利用度為100%，1～2h達峰值。臨床與炔雌醇組合成復合片、三相片作為短效口服避孕藥。由于效果可靠、周期控制好，并能提高血漿HDL，為目前理想的口服避孕藥。

【規格】^[3]

片劑： 每片含孕二烯酮0.075mg、炔雌醇0.03mg或0.02mg。

三相片： 開始6d片每片含孕二烯酮0.05mg、炔雌醇0.03mg，其后5d片和10d片相應藥物含量為0.07mg、0.04mg和0.1mg、0.03mg。

【用法用量】^[3]

從月經第1日起，1片/d，不間斷連續服21d。

三相片： 每6d、5d和10d依次各服相應相片1片。

【藥理作用及作用機制】 ^[3]

孕二烯酮孕激素活性為左炔諾孕酮的2倍，并無雄激素和雌激素活性，有抗雌激素作用。孕二烯酮對于卵泡發育、垂體促性腺激素的分泌和子宮內膜的生長均有明顯抑制作用，能使宮頸黏液變稠，阻止精子穿透。臨床與炔雌醇組成復合片或三相片用作短效口服避孕藥。由于其避孕效果可靠、周期控制好，對脂代謝能產生有利影響，提高HDL，故為目前最為理想的一種口服避孕藥。

【藥代動力學】^[3]

孕二烯酮口服吸收迅速而完全，經1～2小時血藥濃度達峰值，生物利用度100%，消除半衰期為18小時。
【不良反應】^[4]

孕二烯酮可有惡心常見的有惡心、嘔吐、頭痛、乳房痛、經間少量出血；較少見的有皮疹及不能耐受隱形眼鏡；較嚴重的不良反應尚有血栓形成、血壓增高、肝病、黃疸以及過敏反應等。。

【禁用】^[4]

乳腺癌、生殖器官癌、肝功能異?；蚪谟懈尾』螯S疸史、陰道異常出血、鐮狀細胞性貧血、深部靜脈血栓病、腦血管意外、高血壓、心血管病、高脂血癥、精神抑郁癥及哺乳期婦女禁用。

【藥物相互作用】^[3]

巴比妥類、苯妥英鈉、撲米酮、卡馬西平、利福平、灰黃霉素等與孕二烯酮不能同時使用。

【其他劑型】^[1]

1. 避孕透皮貼

避孕貼劑是一種新型的女性避孕工具，貼劑上的儲藥區緩慢釋放藥物，藥物再經皮膚滲透進入肌體，從而產生避孕作用，為一種中效避孕制劑。相比較口服避孕藥物制劑，透皮給藥系統不僅能保證藥物恒定長效釋放，同時也解決了活性物質在胃腸道的降解和吸收困難的問題，生物利用度得到了很大的提高，而且使用方便，婦女的依從性也顯著提高。首個含有炔雌醇和諾孕曲明的避孕透皮貼劑Ortho Evra的問世為女性避孕帶來新的方式，也讓更多的工作者投入到其他避孕化合物的透皮貼劑研究中

2. 陰道環緩控釋制劑

采用注射成型法制備儲庫型陰道環，通過控制外層控釋膜的厚度、載藥量、控釋膜材料、藥物形態以及藥芯長度等因素，實現孕二烯酮 緩控釋效果。根據實驗結果表明，此陰道環可以實現孕二烯酮長達21天的零級釋放。陰道環的研究為孕二烯酮的臨床使用提供了一種接受度較高的選擇。

3. 皮下埋植劑

國內很多學者對孕二烯酮 硅橡膠的皮下埋植劑已經進行了大量的研究，遼寧省計劃生育科學研究院進行了含有孕二烯酮的皮下埋植劑的體外釋放試驗。研究表明，以硅橡膠管作為控釋材料的孕二烯酮皮下埋植劑，孕二烯酮可以在兩年內保持恒定零級釋放，釋放量為25μg/d，此研究促進了孕二烯酮皮下埋植劑進一步研究。由于皮下埋植劑的植入和取出過程中易出現斷裂殘留等問題，其研究方向逐漸轉向利用可生物降解的材料，同時減少埋植劑的根數。

4. 宮內節育器（IUD）

國內首次嘗試將孕二烯酮與IUD結合研究的是上海市計劃生育科學研究所，他們通過在硅橡膠中加入通透性較低的EVA，改善硅橡膠的通透性，從而達到IUD微量、長期、恒定釋藥的要求，用硫酸鋇注塑成NoVa型IUD骨架，從EVA和硅橡膠兩者的均勻度、外層控釋管的硅橡膠型號和輔料選擇配比兩方面考察孕二烯酮- IUD的長期釋藥的穩定性。結果表明，在624天的試驗中，孕二烯酮的體外釋放幾乎以零級速度釋藥，日平均釋藥量為9.49μg，為制備孕二烯酮- IUD工藝的改進提供了實驗基礎。

【合成】^[2]

方法1：微生物發酵-脫羥法

通過微生物發酵引入-15-羥基、再經脫羥生成15，16位烯鍵。合成路線如下：

方法2：烯酯-雙鍵轉位法

以18-甲基-3-甲氧基雌酚酮為起始物，通過17-羰基烯酯化后在醋酸鈀催化下脫氫并發生雙鍵轉位生成15，16-位烯鍵，將17-羰基還原成羥基在進行A環的還原，引入17α-乙炔基得到孕二烯酮。合成路線如下：

【主要參考資料】

[1] 馬佳男; 段雪艷; 寧美英. 孕二烯酮避孕制劑的研究進展.中國計劃生育學雜志, 2016, 10: 710-712.

[2] 李麗; 向華. 孕二烯酮的合成方法研究.化工中間體, 2010, 11: 42-44.

[3] 新全實用藥物手冊

[4] 復方孕二烯酮片說明書