604-44-4/4-氯-1-奈酚的應用舉例

背景及概述^[1]

4-氯-1-奈酚是一種醫(yī)藥中間體，有文獻報道其可用于制備乙醇酸氧化酶抑制劑和MCL-1抑制劑。

應用^[1-2]

應用一、

4-氯-1-奈酚可用于制備具有下述結構的用于疾病治療的乙醇酸氧化酶抑制劑。

原發(fā)性高草酸尿癥(“PH”)是乙醛酸代謝的常染色體-隱性病癥。I型PH(PH1)是由編碼肝過氧化物酶體中的丙氨酸：乙醛酸轉氨酶(AGT)的AGXT基因中的遺傳性突變所引起的，所述AGT不足或錯誤靶向至線粒體(Danpure等人,FEBS Lett.201(1):20-24(1986))。AGT將乙醛酸脫毒為甘氨酸。當AGT活性不足或錯誤靶向時，過量的乙醛酸無法脫毒并通過胞內(nèi)乳酸脫氫酶(“LDH”)氧化為草酸。過量的草酸導致尿石病和腎鈣質(zhì)沉著，并且可以導致腎衰竭，終末期腎病和全身性草酸過多癥。

乙醇酸氧化酶(GO)是參與草酸代謝途徑的關鍵酶。來自內(nèi)部代謝和來自食物的乙醇酸將通過GO氧化成乙醛酸。這種氧化僅在肝臟過氧物酶體中發(fā)生(Holmes等人,J.Urol.160(5):1617-1624)。在正常情況下，通過GO所產(chǎn)生的乙醛酸將通過AGT脫毒為甘氨酸。然而，在PH1患者中，當乙醛酸轉變?yōu)楦拾彼岬耐緩奖蛔钄鄷r，通過GO所產(chǎn)生的乙醛酸被LDH氧化以產(chǎn)生過量的草酸。

治療PH1的方法是抑制GO酶以減少乙醛酸的產(chǎn)生并最終降低過量的草酸的產(chǎn)生。

應用二、

4-氯-1-奈酚可用于制備具有下述結構的MCL-1抑制劑。臨床上目前還缺乏特異有效的MCL-1抑制劑，使得MCL-1抑制劑的開發(fā)成為腫瘤藥物開發(fā)的研究熱點。

通過開啟腫瘤細胞凋亡一直都是腫瘤藥物開發(fā)的一個重要策略。美國艾伯維公司(Abb Vie Inc)和瑞士羅氏公司(Roche)聯(lián)合開發(fā)的BCL-2抑制劑維奈托克(venetoclax)，在2016年被FDA批準上市用于白血病治療，現(xiàn)已成為慢性粒細胞白血病的一線藥物，被廣泛用于臨床治療，并且多家公司已開展其實體瘤療效臨床試驗。然而，研究證實維奈托克能夠特異性抑制BCL-2和BCL-xL，卻不能抑制MCL-1，其對BCL-2、BCL-xL和MCL-1的結合解離常數(shù)(Kd)分別為0.010nM、48nM和>444nM。因此，MCL-1在ABT-199治療過程中仍然保持了其抗凋亡功能，賦予腫瘤細胞對維奈托克耐受能力。MCL-1不僅是一個靶向凋亡的重要靶標，同時也是BCL-2抑制劑臨床治療中耐藥的關鍵分子。

參考文獻

[1] From PCT Int. Appl., 2019133770, 04 Jul 2019

[2] U.S. Pat. Appl. Publ., 20160106731, 21 Apr 2016