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【背景及概述】[1][2]
潰瘍性結(jié)腸炎是慢性非特異性炎性疾病，常始自左半結(jié)腸，其臨床癥狀輕重不一，可緩解與發(fā)作相交替；可僅有結(jié)腸癥狀，也可伴發(fā)全身癥狀。潰瘍性結(jié)腸炎根據(jù)臨床表現(xiàn)和進(jìn)展過程可分為初發(fā)型、慢性反復(fù)發(fā)作型、慢性持續(xù)型和急性暴發(fā)型。目前，我國(guó)潰瘍性結(jié)腸炎主要為慢性反復(fù)發(fā)作型，約占52.6%。潰瘍性結(jié)腸炎病因不明，臨床缺乏特異性治療手段，如何有效控制癥狀、減少復(fù)發(fā)成為反復(fù)發(fā)作型潰瘍性結(jié)腸炎的治療難點(diǎn)。
奧沙拉秦鈉(olsalazinesodium)又名奧柳氮，5，5-偶氮二水楊酸鈉，是由瑞士pharmaciAB公司開發(fā)的藥物，首次于1989年在丹麥上市，是臨床治療潰瘍性結(jié)腸炎的新藥，屬前體藥物。奧沙拉秦鈉在結(jié)腸細(xì)菌作用下分裂成2分子5-氨基水楊酸并作用于結(jié)腸，抑制前列腺素合成，抑制炎癥介質(zhì)白三烯的形成，降低腸壁細(xì)胞膜的通透性，減輕腸粘膜水腫。增強(qiáng)機(jī)體免疫力，減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)生等作用，其中5-氨基水楊酸為抗腸道炎癥的有效成分，磺胺吡啶主要為有效成分載體，而磺胺吡啶是導(dǎo)致患者胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害的主要原因。因此，使用不含磺胺吡啶、到達(dá)結(jié)腸前很少被吸收的氨基水楊酸類藥物可能對(duì)提高療效、減少不良反應(yīng)有重要作用。直接口服5-氨基水楊酸無效，因其在小腸中吸收迅速，可被乙酰化并隨尿排出，不能達(dá)到結(jié)腸部位。奧沙拉嗪鈉是由兩分子的5-氨基水楊酸偶合而成，在胃及小腸中不被吸收也不分解，到達(dá)結(jié)腸部位后其偶氮鍵在細(xì)菌作用下斷裂，分解為2 分子5-氨基水楊酸，并作用于結(jié)腸炎癥黏膜，發(fā)揮抗炎作用。奧沙拉秦鈉是2000 年在國(guó)內(nèi)正式上市的IV類新藥。
【適應(yīng)癥】[3]
用于潰瘍性結(jié)腸炎。
【規(guī)格】[3]
膠囊劑：每粒250mg。
【用法用量】[3]
奧沙拉秦鈉對(duì)活動(dòng)性重癥腸道炎癥，通常每天口服1～3g(由低劑量開始)，分3～4次服，同時(shí)進(jìn)餐；
奧沙拉秦鈉對(duì)于慢性潰瘍性結(jié)腸炎，維持量為每日口服1g。
【藥理作用】 [3]
奧沙拉秦鈉由一個(gè)偶氮鍵連結(jié)兩個(gè)5-氨基水楊酸所構(gòu)成的前體藥物。結(jié)腸中的細(xì)菌使重氮鍵分裂，釋放出5-氨基水楊酸；5-氨基水楊酸作用于結(jié)腸炎粘膜，抑制前列腺素、白三烯等炎癥因子的形成，并減弱細(xì)胞膜通透性，而起治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用。本品削弱回腸和結(jié)腸粘膜中氮、鈉和水分的吸收，在人體內(nèi)，這種吸收轉(zhuǎn)化為分泌。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[3]
潰瘍性結(jié)腸炎患者服用本品每日1g，整個(gè)腸道傳輸時(shí)間約縮短40%。健康受試者一次口服本品2g，對(duì)小腸移行復(fù)合頻率無影響，但是可使30%用藥者發(fā)生腹瀉，并會(huì)加重腸道炎癥者的腹瀉。全身生物利用度極低，口服劑量的吸收率不到5%。吸收后約10%劑量共軛成奧柳氮鄰硫酸鹽，t1/2約1h，共軛物半衰期約7天。
【藥物相互作用】[4]
奧沙拉秦鈉與華法林同服可增加凝血酶原時(shí)間。
【不良反應(yīng)】[3]
奧沙拉秦鈉最常見的副作用是腹瀉，發(fā)生率17%。通常短暫與腸道炎癥所致腹瀉的區(qū)別是排泄物水含量高，不帶血，且與用量大小有關(guān)，通常在治療開始或增加劑量時(shí)發(fā)生。減少本品用量或聯(lián)用Loperamide，腹瀉會(huì)得到控制。其他副作用有頭痛、惡心、腹痛、皮疹、頭暈和關(guān)節(jié)痛，對(duì)柳氮磺吡啶產(chǎn)生過敏或不能耐受的病人中，大多數(shù)對(duì)本品能耐受，服用柳氮磺吡啶致不育的男性，改用本品后癥狀改善。
【注意事項(xiàng)】[4]
1.有胃腸道反應(yīng)者慎用。
2.一旦發(fā)現(xiàn)漏服可立即補(bǔ)服，但不要在同一時(shí)間服用兩倍劑量。
3.水楊酸過敏或嚴(yán)重腎功能損害者禁用。
4.孕婦用藥安全性尚未確立，哺乳期婦女用藥也缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)慎重。
【制備】[5]
一種改進(jìn)的奧沙拉秦鈉的合成方法，其特征在于將氫氧化鈉水溶液加熱至回流，然后加入偶合物(I)和抗氧化劑，升溫回流反應(yīng)2-4小時(shí)，滴加冰乙酸酸化至pH值為5～8，再升溫回流反應(yīng)1-2小時(shí)，降溫，過濾得到奧沙拉秦鈉粗品，粗品經(jīng)水重結(jié)晶后得奧沙拉秦鈉精品；其中所述的抗氧化劑為水合肼或保險(xiǎn)粉(連二亞硫酸鈉)；詳細(xì)步驟如下：
1）將氫氧化鈉溶解在水中，攪拌下，加入2-羥基-5-[(4-甲磺酰氧-3-甲氧羰基苯基)-偶氮]-苯甲酸甲酯(簡(jiǎn)稱“偶合物”)和少量的抗氧化劑。其中抗氧化劑與偶合物的質(zhì)量比為0.001～0.01∶1；
2）升溫回流反應(yīng)2～3小時(shí)；
3）稍降溫后，滴加冰乙酸，控制反應(yīng)液PH值為5～8；
4）升溫回流反應(yīng)0.5～1小時(shí)；
5）降溫至20～30℃，過濾得奧沙拉秦鈉粗品；
6）用水重結(jié)晶得奧沙拉秦鈉精品。
反應(yīng)過程：
【主要參考資料】
[1] 楊生虎, 秦偉, 韓云, 李曉峰, 黨寶寶, 楊立平, & 董晉. (2015). 奧沙拉秦鈉治療反復(fù)發(fā)作型潰瘍性結(jié)腸炎療效觀察.慢性病學(xué)雜志, (2), 215-216.
[2] 陳海燕, 姚永剛, 鄒傳鑫, 戴紹軍, 廖曉宏, & 盧平. (2009). 奧沙拉秦鈉膠囊治療潰瘍性結(jié)腸炎 31 例.長(zhǎng)江大學(xué)學(xué)報(bào)自然科學(xué)版: 醫(yī)學(xué)卷,6(1), 34-35.
[3] 常用新藥手冊(cè)
[4] 奧沙拉秦鈉膠囊說明書
[5] 根華；霍志甲；張瑜；宋昆澤；王麗紅.一種改進(jìn)的奧沙拉秦鈉的合成方法. CN201010124493.1，申請(qǐng)日2010-03-16