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61-25-6 / 鹽酸罌粟堿的藥理作用

背景及概述[1][2]

罌粟堿是自然界中存在的一種重要的卡基異唾晰類生物堿,在阿片類植物如罌粟的殼和巧中含量較髙。中藥罌粟殼是罌粟科植物的干燥成熟果殼,主要生物活性成分為嗎啡、可待因、蒂己因、罌粟堿和那可汀等,隨產地和批次的不同,各種成分的含量變化較大。罌粟殼的主要功能為斂肺、澀腸和止痛,因此被用于治療久咳、久瀉、脫和腺腹疼痛等,但久服易成福。由于罌粟殼的易成瘤性,國內有些不法商販將其作為食品添加劑加入到食品中,例如火鍋底料、方便面謂料等,達到吸引顧客的目的。為此,國家食品藥品監督管理局將罌粟堿列入麻醉藥品管制品種,通過檢測罌粟殼中含有的嗎啡和罌粟堿等主要成分,實現對罌粟殼使用情況的監督。但罌粟堿作為4種主要的具有藥用價值的生物堿之一并未如嗎啡、可待因和蒂己因一樣被列入國際毒品管制的范圍。由于具有抗疫事作用和對血管、肝、臟或其它平滑肌的直接非特異性化作用,罌粟堿被廣泛地應用于腦和外周血管痙攣引起的缺血及腎、膽和胃腸道等內臟痙攣的臨床治療中。但植物中罌粟堿含量通常很低(低于1%),不能滿足對其消耗的需求,因而于1909年提出了罌粟堿的人工合成方法,從而使其大規模的工業化生產成為可能。

藥理作用[1]

鹽酸罌粟堿是一種血管擴張藥,為非特異性平滑肌解痊劑,特別是對肺動脈、竇動脈、大血管產生非特異性的動脈擴張和平滑肌松弛。它直接作用于平滑肌細胞,抑制磷酸二酯酶,增加細胞內環磷酸腺苷(CAMP)的濃度,CAMP將血管平滑肌中的觸酶移出細胞質,產生一個沒有神經參與的直接的平滑肌松弛效應。大劑量的鹽酸罌粟堿可引起低血壓和也動過速。鹽酸罌粟堿也可抑制也臟傳導,直接作用于也肌細胞,延長不應期。對中樞神經系統沒有作用。

應用[2]

鹽酸罌粟堿主要用于腦血栓形成、肺栓塞、肢端動脈痙攣癥及動脈栓塞性疼痛等。對高血壓、心絞痛、幽門痙攣、膽絞痛、腸絞痛、支氣管哮喘等在一般劑量下療效不顯著。

藥代動力學[1]

口服液的生物利用度為68%-89%,首過效應為70%,控釋劑型為22%-29%,服用后1-2小時達血漿峰濃度。150毫克控釋劑型的平均血漿峰濃度為0.21微克/毫升。服藥神后,所有樣本的血漿濃度均低于0.05微克/毫升,曲線下面積血漿蛋白結合率為90%,在肝臟廣泛代謝,代謝產物為4-羥基罌粟堿葡萄糖酸酸鹽,在肝臟廣泛排泄,主要以活性的代謝物形式排出體外。是否分泌乳汁尚不清楚,母體化合物清除半衰期為0.5-2小時。有的患者可長達24小時,血液透析可清除。

用法用量[2]

口服:常用量,每次30~60mg,一日3次。極量,一次200mg,一日600mg。肌內注射或靜滴:每次30mg,一日90~120mg,一日量不宜超過300mg。

不良反應[3]

①用藥后出現黃疸,眼及皮膚明顯黃染,提示肝功能受損;

②胃腸道外給藥可引起注射部位發紅、腫脹或疼痛,反映血栓形成的早兆;

③逾量征象有視力模糊、復視、嗜睡或軟弱;

④持續出現時,必須注意的不良反應有快速胃腸道外給藥可促使呼吸加深、面色潮紅、心跳加速,低血壓伴眩暈。

注意事項[4]

1)對診斷的干擾:服藥時血嗜酸性細胞、丙氨酸氨基轉移酶、堿性磷酸酶、門冬氨酸氨基轉移酶及膽紅素可增高,提示肝功能受損。

2)由于對腦及冠狀血管的作用不及對周圍血管,可使中樞神經缺血區的血流進一步減少,出現“竊流現象”,用于心絞痛、新近心肌梗死或卒中時須謹慎。

3)心肌抑制時忌大量,以免引起進一步抑制。

4)青光眼患者要定期檢查眼壓。

5)靜脈注射大量能抑制房室和室內傳導,并產生嚴重心律失常。

6)需注意定期檢查肝功能,尤其是患者有胃腸道癥狀或黃疸時。出現肝功能不全時應停藥。

禁忌[3]

①由于對腦及冠狀血管的作用不及對周圍血管,可使中樞神經缺血區的血流進一步減少,出現“竊流現象”,用于心絞痛、新近心悸梗死或卒中時須謹慎;

②震顫麻痹(帕金森病)時一般禁用;

③靜脈注射大量能抑制房室和室內傳導,并產生嚴重心律失常,在完全性房室傳導阻滯時禁用。

藥物相互作用[4]

1)與左旋多巴同用時可減弱后者的療效,本品能阻滯多巴胺受體。

2)吸煙時因煙堿作用,本品的療效降低。

制備[5]

在氮氣保護下,加入2.5kg3,4-二氫罌粟堿鹽酸鹽,7.5kg水,升溫溶清后,滴加1kg液堿,調pH=12~13,再加入7.5kg均三甲苯萃取,有機層加入0.5kg雷尼鎳,加熱到150℃,反應4h,反應完畢后過濾分離得到2.5kg罌粟堿濕品。純度(HPLC面積歸一法)99.5%。在氮氣保護下,將所得罌粟堿加入1.5kg鹽酸(37%)、1.3kg水、10.3kg無水乙醇的混合溶液中,升溫溶清后再加入0.05kg活性炭,過濾后冷卻析晶得2.1kg鹽酸罌粟堿,總收率74.5%,純度(HPLC面積歸一法)99.8%。

鹽酸罌粟堿的藥理作用

主要參考資料

[1] 鹽酸罌粟堿關鍵中間體的合成研究

[2] 臨床實用藥物手冊

[3] 中國藥房調劑

[4] 鹽酸罌粟堿說明書

[5] CN201510939801.9一種罌粟堿及鹽酸罌粟堿的制備方法

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