616202-92-7 / 氯卡色林的作用機制和制備

背景及概述^[1]

肥胖已經成為一個世界性的問題，2/3的美國成人肥胖或超重，根據世界衛生組織的統計，2008年中國20歲以上人群中有25.4%的人體重超重，額外的體重可增加高血壓、糖尿病、高脂血癥、卒中、心臟病、骨關節炎的風險。由美國Arena公司開發的鹽酸氯卡色林(lorcaserinhydrochloride，BelviqTM)是一種新型治療肥胖的藥物，于2012年6月27日被美國FDA批準上市，作為肥胖或合并至少1項體重相關并發癥的超重的成人在低熱量飲食和運動基礎上的輔助治療。氯卡色林是選擇性5-羥色胺2C(5-HT2C)受體激動劑，是1999年之后FDA批準的首個減肥藥物，其療效確切，心血管安全性良好。

作用機制^[1]

下丘腦被認為是大腦中負責調節饑餓和攝食行為的區域，5-HT是最主要的與饑餓相關的調節信號有關的神經遞質。5-HT2C受體是5-HT受體14種亞型之一，與5-HT2A和5-HT2B受體具有序列同源性。5-HT2C受體幾乎僅在中樞神經系統中被發現，氯卡色林選擇性激活下丘腦中5-HT2C受體，活化的5-HT2C刺激阿片黑皮質素原(POMC)神經元，增加POMC的分泌，POMC是α-黑皮質素釋放激素的前體，而后者可以作用于黑皮質素-4受體減少食物攝入。氯卡色林是5-HT2C選擇性激動劑，對5-HT2C受體的親和力較5-HT2A和5-HT2B受體高18倍和104倍。動物和人體研究表明，氯卡色林可以顯著減少食物攝入和體重，但不影響能量的代謝。

藥動學^[1]

氯卡色林口服后經胃腸道吸收，藥物濃度達峰時間(Tmax)在1.5～2h，血漿半衰期(t1/2)約為11h。bid給藥后，在3d內達到穩態血藥濃度，累積量約為70%。氯卡色林約70%與血漿蛋白結合，可分布到腦脊液和中樞神經系統。氯卡色林在肝內經多途徑廣泛代謝，代謝產物無藥理活性，代謝產物主要經尿排泄。在健康受試者中的研究表明，口服放射性標記的氯卡色林后，分別在尿和糞便中發現92.3%和2.2%的放射性物質。本品與高脂和高熱量飲食同時服用與空腹服用相比，Tmax延長約1h，Cmax增加約9%，AUC約增加5%，因此本品可與食物同服。腎功能不全對氯卡色林的Cmax和AUC沒有顯著影響，但是其主要代謝產物濃度明顯上升，而且氯卡色林不能被血液透析所清除，因此氯卡色林不推薦用于嚴重腎功能不全(肌酐清除率＜30mL·min^-1)或終末期腎病的患者。輕度和中度肝功能不全的患者使用氯卡色林，其Cmax分別較肝功能正常者降低7.8%和14.3%，其AUC分別較肝功能正常者升高22%和30%，t1/2在中度肝功能不全者中延長59%，達到19h。氯卡色林在輕、中度肝功能不全患者中不需調整劑量，尚無嚴重肝功能不全患者中使用本品的經驗。

制備^[2]

路線一

本路線以起始原料對氯苯乙胺(2)經N-Boc保護得N-Boc-4-氯苯乙胺(3)，3與3-溴丙烯(4)反應制得N-烯丙基-N-Boc-4-氯苯乙胺(5)，鹽酸脫Boc保護得N-烯丙基-4-氯苯乙胺鹽酸鹽(6)，三氯化鋁環合得8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(7)，7以L-酒石酸拆分得(Ｒ)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜L-酒石酸鹽(8)，再經過堿游離，成鹽酸鹽得鹽酸氯卡色林(1)。此工藝原料易得，后處理方便，6步反應總收率23%(以2計)，純度99.9%，ee值超過99.8%，適合工業化生產。

路線二

2與2-氯丙酰氯或2-氯丙醛反應制得2-(4-氯苯基)乙基-N-2-氯丙酰胺(9)，9在三氯化鋁催化下發生傅克反應得8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-2-酮(10)，氬氣保護下10經硼烷四氫呋喃絡合物還原得8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(7)，L-酒石酸拆分得(Ｒ)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜L-酒石酸鹽(8)，再以堿游離、成鹽酸鹽得1，總收率7.2%(以2計)。此工藝路線較短，但三氯化鋁高溫環合時易產生異構化產物導致收率降低，所得產物不易純化，且硼烷劇毒，工業化受限。

參考文獻

[1]石衛峰,歸成,李曉宇,劉皋林.治療肥胖的新藥氯卡色林[J].中國新藥雜志,2014,23(02):127-129+133.

[2]賀新,王均偉,朱啟華,徐云根.鹽酸氯卡色林的合成研究進展[J].中國新藥雜志,2016,25(23):2676-2682.