619-89-6 / 對硝基肉桂酸的應用

背景及概述^[1][2]

肉桂酸（cinnamicacid），又名β 苯丙烯酸（β phenylacrylicacid）、3 苯基 2 丙烯酸（3 phenylprop 2 enoicacid），是從肉桂皮或安息香中分離得到的有機酸，安全無毒，呈白色結晶，微有桂皮氣味。肉桂酸有鄰位、間位、對位三種異構體，肉桂酸是一種重要的精細化工中間體，廣泛應用于醫(yī)藥、香料、金屬或食品防腐劑、感光材料和農(nóng)藥等領域。

自從Rosenberg在1965年偶然發(fā)現(xiàn)順鉑具有抗癌活性以來，金屬配合物的藥用性引起了人們的廣泛關注。肉桂酸與胺類溶于有機溶劑后，可以進一步與金屬離子發(fā)生配位作用，形一系列配位化合物。肉桂酸衍生物作為醫(yī)藥中間體，已經(jīng)體現(xiàn)出其具有相當?shù)陌l(fā)展?jié)摿ΓM一步深入研究其金屬配合物具有一定的理論和實際價值，尤其是合成的一系列新型肉桂酸衍生物金屬配合物，對它們的生物活性進行系統(tǒng)的研究具有十分重要的意義。

用途^[1-4]

肉桂酸可用于醫(yī)藥化工合成中間體，其應用舉例如下：

1. 制備一種對硝基肉桂酸金屬配合物。

該配合物是將對硝基肉桂酸溶于氫氧化鈉溶液后，再加入過渡族金屬元素的硫酸鹽水溶液得到對硝基肉桂酸金屬鹽，然后將對硝基肉桂酸金屬鹽與二胺氨水溶液混合，加入甲醇溶劑，于室溫下靜置至甲醇揮發(fā)完畢，得到對硝基肉桂酸金屬配合物；所述過渡族金屬元素為銅、鈷、鎘、鎳或鋅。本發(fā)明的對硝基肉桂酸金屬配合物脲酶抑制活性高，具有更好的藥用性，該配合物可以用于制備脲酶抑制劑。

2. 制備一種脲酶抑制劑。

今已使用過的脲酶抑制劑有100多種，主要分為Ag、Hg等金屬鹽、有機物小分子和植物提取物等三大類。由于金屬鹽毒性較大，限制了其應用；有機類則高殘留、毒副作用大、易溶易流失、有效抑制時間短；而植物源脲酶抑制劑一般具有制劑成分復雜、不易標準化、發(fā)揮藥效慢、活性成分易分解等缺點，不易為農(nóng)民接受。

使用最多的脲酶抑制劑主要有磷酸二酰胺、磷酸三酰胺、乙酰氧肟酸、苯醌等，主要運用在人類醫(yī)學和土壤上，較少用于動物養(yǎng)殖業(yè)。尿酶抑制劑還普遍存在價格昂貴，作用時間較短、容易被微生物適應而鈍化或被微生物分解產(chǎn)生的酶降解而失活等缺點。因此，發(fā)明一種新型的脲酶抑制劑組合物，以此來解決現(xiàn)有脲酶抑制劑的不足，適應于社會和有關行業(yè)的需求，是一件十分有必要的事情。

有研究開發(fā)一種脲酶抑制劑，制備如下：尿素的羰基氧首先與Ni1配位，同時或隨后尿素的氨基氮與Ni2配位，接著橋連兩個鎳的羥基氧會進攻尿素的羰基碳，以對硝基苯甲醛為原料合成了對硝基肉桂酸，再以其作為配體，采用溶液結晶法合成了新型對硝基肉桂酸過渡銅配合物，銅除了能抑制脲酶脫輔基蛋白的活化過程外，還會不可逆的占據(jù)本應屬于鎳的結合位點，從而對脲酶活性造成不可逆的抑制，對硝基肉桂酸也表現(xiàn)出一定的脲酶抑制活性，這是因為對硝基肉桂酸與脲酶結合時，可能會正好蓋在脲酶的活性位點上，進而阻擋了尿素進入活性位點的路徑，從而達到抑制脲酶活性的效果。

3. 用于利用支鏈淀粉-對硝基肉桂酸接枝物原位包埋蛋白類生物大分子的方法中。

該方法包括步驟：將質(zhì)量百分比濃度為5~20%支鏈淀粉-對硝基肉桂酸接枝物溶液與質(zhì)量百分比濃度為4~8%的蛋白類生物大分子溶液混合均勻，倒入模具中，在紫外燈下光照，得到原位包埋蛋白類生物大分子的支鏈淀粉凝膠。以對硝基肉桂酸為光反應性基團，通過紫外光交聯(lián)光反應性基團，制備原位包埋蛋白類生物大分子的支鏈淀粉凝膠，不涉及其它化學交聯(lián)劑與光引發(fā)劑；制備工藝簡單，且容易控制，反應溫和，室溫成形；主要原料為支鏈淀粉，原料來源廣泛，獲得的支鏈淀粉凝膠具有優(yōu)良的生物相容性和生物降解性，可望在生物醫(yī)學工程領域獲得應用。

制備^[1]

采用Knoevenagel 法合成對硝基肉桂酸，實驗步驟如下：1) 稱取0.01 mol（1.9316 g）對硝基苯甲醛，和等物質(zhì)量的丙二酸（1.0406 g）共同置于50 m L 圓底燒瓶中，加入30 m L 無水乙醇作為溶劑，在85℃條件下，攪拌回流。待固體全部溶解后，向反應液中加入溶劑體積1/10 的吡啶（約3 mL），繼續(xù)攪拌回流約8 小時后，有淡黃色固體析出。2) 冷卻、抽濾得對硝基肉桂酸粗產(chǎn)物，濾餅用蒸餾水沖洗3-5 次后烘干。烘干后的濾餅用水溶解，先滴加稀NaOH 溶液，將溶液pH 值調(diào)至7，過濾取濾液。再向濾液中逐滴滴加濃鹽酸，至pH 值為3 左右，過濾并將濾餅烘干。濾餅用乙醇重結晶即可得到高純度的對硝基肉桂酸晶體。產(chǎn)率為73%，熔點為198-201℃。

主要參考資料

[1] 對硝基肉桂酸配合物的合成、結構分析及脲酶抑制活性研究

[2] CN201210258907.9對硝基肉桂酸金屬配合物、其制備方法及其用途

[3] CN201711301531.4一種脲酶抑制劑的制備方法

[4] CN200910213940.8利用支鏈淀粉-對硝基肉桂酸接枝物原位包埋蛋白類生物大分子的方法