手機掃碼訪問本站
微信咨詢
鹽酸環苯扎林(cyclobenzaprine hydrochloride)，化學名為5-(3-二甲氨基亞丙基)-二苯并[a，e]環庚三烯鹽酸鹽，是美國Merck公司研發的肌肉松馳劑。該藥在臨床上用于緩解肌肉痙攣及其伴隨的骨骼肌劇烈疼痛，而不干擾肌肉的正常功能，連續多年列入TOP200中。
一種鹽酸環苯扎林的精制方法，包括以下制備步驟：
S1、首先在鹽酸環苯扎林加工后期的萃取工藝中，向鹽酸環苯扎林的混合溶液中加入分散吸附粉末，并采用槳式攪拌器進行攪拌，軸向和徑向分流效果較好，出晶均勻，晶體松散，不易包裹雜質，鹽酸環苯扎林采用通入干燥氯化氫氣體的方式進行萃取，析出得到鹽酸環苯扎林粗品；其中分散粉末具體為白炭黑粉末、絲光沸石粉末和水滑石粉末的共混物；
S2、在鹽酸環苯扎林粗品中加入乙醚進行重結晶，采用蒸汽加壓的方式進行溶解并攪拌，保持恒溫備用；
S3、將步驟S2中得到的混合溶液經火山石進行過濾吸附，火山石孔隙設置為蜂窩狀，且直徑設置為3-5mm，其中不溶于有機溶劑的雜質經火山石孔隙吸附，而溶于有機溶劑的鹽酸環苯扎林經火山石凈化后排出，緩慢冷卻至室溫，再經過濾后得到鹽酸環苯扎林白色精品；
S4、先采用蒸汽加壓的方式將火山石及其吸附的分散吸附粉末活化，然后采用清水沖洗火山石，并配合超聲波工藝，將火山石及分散吸附粉末清洗脫附，得到混合溶液，再經過濾，得到分散吸附粉末以及剩余混合溶液，將分散粉末回收后重復利用，剩余混合溶液存儲備用；其中，蒸汽通入溫度為100℃，火山石內部壓力為0.9mpa，蒸汽一次通入時間為10分鐘，清水先加熱至100℃進行沖洗，一次清洗時間為5分鐘，清水和蒸汽輪流通入火山石孔隙內，重復清洗2次后，通入70℃的清水再次與蒸汽輪流通入，清洗2次；
S5、在所有鹽酸環苯扎林粗品精致完成后，將所有的剩余混合溶液收集并按照步驟S2-S4中的工藝進行精致，最后剩余的混合溶液經過干燥，即得到副產品固體；
檢測剩余混合溶液中是否存在鹽酸環苯扎林，若存在，則將干燥后的含有鹽酸環苯扎林的副產品固體加入至步驟S1中的正在析出中的溶液中，用于利用少量的鹽酸環苯扎林晶體促進整個粗品溶液中鹽酸環苯扎林的析出。
1000mL三口瓶中，加入鹽酸環苯扎林粗品(按說明書附圖2所示反應路線制備)20克，無 水異丙醇400mL，加熱回流30分鐘，趁熱過濾，濾液自然冷卻，析出淡黃色晶體，抽濾，濾餅 用丙酮洗至類白色，40℃真空干燥，得類白色鹽酸環苯扎林精品16.1克。m.p 214～216℃， 重結晶收率80.5％(HPLC：96.2％)。
一種鹽酸環苯扎林合成方法，具體工藝步驟如下：
步驟一：取重蒸四氫呋喃7-10ml置于100ml三頸瓶中，投入碘1-2粒、1,2-二溴乙烷3-5滴和鋅粉0.7-1.0g，緩慢加熱至35℃恒溫反應，反應時間為30-40min；
步驟二：待上述反應完全后，滴加N,N-二甲基-3-氯丙胺1.8-2.0g，將三頸瓶加熱至其內部溶劑沸騰，并將蒸汽通過冷凝管冷凝后回流，反應時間設置為3-3.5h；
步驟三：待上述反應完全后，將反應物通過玻璃導管流過液氮，使反應溶液溫度驟降至-10℃，生成帶有N,N-二甲基-3-氯鋅丙胺的四氫呋喃，于冰鹽浴環境下在反應物中滴加5H-二苯并[a,d]環庚三烯-5-酮2.05-2.10g，控制反應溫度在-10℃，滴畢繼續于冰鹽浴下反應9-10h；
步驟四：待上述反應完全后，于冰鹽浴下滴加飽和氯化銨溶液100-120mL，反應溫度控制在-10-0℃，有白色固體產生，緩慢滴液并攪拌，直至白色固體完全析出，滴畢，用乙酸乙酯萃取固體物，并分別用水與飽和食鹽水洗滌，之后使用無水硫酸鈉干燥，經抽濾、蒸干后得到白色固體，即5-[3-(二甲基氨基)丙基]-5H-二苯并[a,d]環庚烯-5-醇；
步驟五：將上述制備的5-[3-(二甲基氨基)丙基]-5H-二苯并[a,d]環庚烯-5-醇放入蒸餾燒瓶中，并加入其10-12倍體積溶液濃度為6mol/L的鹽酸，加熱蒸餾燒瓶使反應物升溫至35-40℃反應10h，直至TLC檢測反應完全；
步驟六：TLC檢測顯示反應完全后，使用CaCO3調節該反應物pH范圍值至10.0-11.0，隨后再次使用乙酸乙酯萃取固體物，將萃取固體物用飽和食鹽水洗滌，并使用無水硫酸鈉干燥后抽濾，蒸干得到環苯扎林；
步驟七：按照體積比為5-6：1將乙酸乙酯與上述制備的環苯扎林溶解于燒瓶中，將燒瓶放置于磁力攪拌器頂部，并在燒瓶內部放置磁力轉子，加熱燒瓶至30-40℃，并于磁力攪拌器一側放置試管架，用玻璃試管裝載過量溶液濃度為2mol/L的氯化氫熔液，加熱玻璃試管氯化氫熔液霧化并通入燒瓶內，不間斷攪拌反應溶液，有白色固體產生，直至燒瓶內部反應溶液pH值降至2.5-3.5，停止加熱玻璃試管并關閉流通閥；
步驟八：將上述反應物導出，經抽濾后得到濾餅，使用水與飽和食鹽水洗滌1-3次，每次洗滌后使用乙醇重結晶，最后真空干燥萃取物，得到鹽酸環苯扎林。
[1] [中國發明] CN202010227878.4 一種鹽酸環苯扎林的精制方法
[2] [中國發明] CN201210541028.7 一種鹽酸環苯扎林的精制方法
[3] [中國發明] CN202010228182.3 一種鹽酸環苯扎林合成方法