621-23-8 / 1，3，5-三甲氧基苯的制備方法

背景及概述^[1]

1.3.5-三甲氧基苯是一種白色結晶粉末，不溶于水，是重要的有機合成中間體，主要用于醫藥制造以及農藥的合成等領域，是合成末梢血管障礙的擴張新藥丁咯地爾Bulllomedil的重要原料。1.3.5-三甲氧基苯最初由德國拜耳公司開發。安徽師范大學有機化學研究所胡益民等對以六氯代苯為原料進行醚化、脫氯二步反應制備1.3.5-三甲氧基苯開展了研究，收率為67.5％。收率偏低，不利于工業化大生產。

制備^[1]

方法1：一種1.3.5-三甲氧基苯的制備方法，包括如下基本步驟：

A)首先向反應釜中加入定量苯胺和5-20倍苯胺質量的水，再將1-10倍苯胺質量的純度為20-30％的氫溴酸滴加入釜內，用蒸汽加熱的方法將反應釜內的溫度升高到50-75℃，并保溫1-4小時；保溫時間到的時候，采用冷卻水將反應釜內的溫度降低到10-40℃，并滴加用氫溴酸稀釋過的溴素，這里采用的溴素質量為上述苯胺質量的5.2-5.3倍，用于稀釋溴素的氫溴酸的質量為溴素質量的1-3倍；滴加溴素完畢后，再將反應釜內的溫度升溫到45-65℃，保溫1-3小時，然后冷卻到室溫；放出反應釜內的物料，用抽濾罐過濾，分離出其中的氫溴酸循環使用，剩余物料經水洗3-6次，洗去其中易溶于水的雜質，水洗時每次用水量為物料質量的5-10倍。將剩余不溶于水的物料烘干得到2.4.6-三溴苯胺，烘干溫度為100-120℃，烘干時間為5-10小時，測得水分小于0.1％即可停止烘干。

B)首先將定量的第一組分無水乙醇加入反應釜內，再加入上述烘干后的2.4.6-三溴苯胺，加入的2.4.6-三溴苯胺與第一組分無水乙醇質量比為1∶3-5，開啟攪拌，再加入反應釜內2.4.6-三溴苯胺質量的20-40％的亞硝酸鈉；將反應釜內溫度升高到50-70℃，保溫1-3小時；然后取乙醇和硫酸的混合液滴加進反應釜內，所述乙醇和硫酸的混合液中無水乙醇和濃硫酸的質量均為反應釜內2.4.6-三溴苯胺質量的70-90％；濃硫酸是濃度為98％以上的硫酸。上述乙醇和硫酸的混合液全部滴加完成以后，控制反應釜內的溫度保持在60-80℃，保溫回流3-10小時，將反應釜內的溫度降到室溫，放出反應釜內的物料，用抽濾罐過濾，分離出其中的乙醇循環使用，剩余物料經水洗5-6次，洗去其中易溶于水的雜質，水洗時每次用水量為物料質量的5-10倍，將不溶于水的物料烘干即可得到1.3.5-三溴苯。

步驟C)，先將純度為27.5-31％的甲醇納的甲醇溶液用真空抽入高壓鍋，開啟攪拌。所述甲醇納的甲醇溶液是將甲醇納溶解在甲醇中得到的液體。在這個甲醇納的甲醇溶液中加入上述1.3.5-三溴苯，甲醇納的甲醇溶液的質量為1.3.5-三溴苯質量的8-10倍，攪拌0.5-2小時后，將相當于1.3.5-三溴苯質量1-5％的氯化亞銅倒入高壓鍋內，密封鍋蓋后繼續攪拌0.5-2小時；然后對高壓鍋加熱，當高壓鍋內壓強達到0.1-0.3Mpa時，停止加熱，此時由于高壓鍋內的發生放熱反應，鍋內壓力會繼續上升。當鍋內壓強達到0.4-0.6Mpa時開始計時，同時采用加熱或者降溫的方法使高壓鍋內的壓強保持在0.4-0.9Mpa，保持5-10小時；然后降溫使鍋內壓強降到0.05-0.1Mpa，通過鍋內自身壓強將料液壓到蒸餾釜中；不開攪拌，對蒸餾釜加熱，使蒸餾釜內的溫度溫度保持在60-100℃，蒸5-10小時，將蒸出的甲醇放入甲醇回收桶；然后關閉甲醇儲罐排空閥，對蒸餾釜抽真空，真空度在-0.01--0.08Mpa，溫度控制在60-80℃，蒸餾時間約1-4小時，將蒸出的甲醇放入甲醇回收桶；放出蒸餾釜中的物料，得到粗品1.3.5-三甲氧基苯。

方法2：1，3，5-三甲氧基苯的合成方法，包括以下步驟：

1)將甲醇、催化劑混勻，通入氬氣，控制壓力為7個大氣壓，控制溫度至135℃，維持30min，滴加由1，3，5-三溴苯和甲苯組成的溶液，控制該溶液的滴加時間為45min，溶液加畢后開始滴加三乙胺，控制三乙胺的滴加時間為10min，三乙胺加畢，升高溫度至165℃，升高壓力至11個大氣壓，然后繼續反應11h反應結束。催化劑的制備方法為：將氧化鈉、氧化鋇混合后研磨，過700目篩后，取篩下物于800℃活化，得到的混合物與葡聚糖凝膠混合研磨，過500目篩得到；氧化鈉與氧化鋇的重量比為1：0.32；活化后的混合物與葡聚糖凝膠的重量比為1：55；所述葡聚糖凝膠型號為G-25。1，3，5-三溴苯與甲醇的摩爾比為1：95，1，3，5-三溴苯與催化劑的重量比為1：0.22，1，3，5-三溴苯與甲苯的用量比為1g：6.5ml，所述1，3，5-三溴苯與三乙胺的摩爾比為1：1.22。

2)將體系冷卻后，過濾除去固體，濾液加入到5倍體積的水中，然后用氯仿提取，提取液用無水硫酸鈉干燥后，濃縮蒸除溶劑得產物。摩爾產率99.5％，GC純度98.9％。

主要參考資料

[1] CN200910210382.X一種1.3.5-三甲氧基苯的制備方法

[2] CN201811405135.0鹽酸丁咯地爾中間體1，3，5-三甲氧基苯的合成方法