62211-93-2 / 三乙酰核糖的制備方法

背景及概述^[1]

三乙酰核糖是合成卡培他濱的重要中間體，通過文獻(xiàn)報道的路線經(jīng)三步可以制備的到卡培他濱原料藥。根據(jù)文獻(xiàn)的報道，三乙酰核糖的合成主要與以下兩種方法：一是以1-甲基-5-脫氧核糖為中間體，經(jīng)兩步反應(yīng)得三乙酰核糖；二是以5-脫氧-D-核糖為中間體經(jīng)一步乙酰化得三乙酰核糖。如上述報道的合成方法，制備的三乙酰核糖為α和β異構(gòu)體的混合物，β異構(gòu)體參與下一步反應(yīng)可制備得到卡培他濱，α異構(gòu)體為產(chǎn)生的雜質(zhì)，其α異構(gòu)體比例為3~30%，α異構(gòu)體的比例不會更高。這種異構(gòu)體比例下通過柱層析或重結(jié)晶能夠得到β異構(gòu)體純品。由于α的異構(gòu)體占比較少，另外α和β異構(gòu)體極性近似，難分離，利用上述的異構(gòu)體混合物分離純化不能得到三乙酰核糖α異構(gòu)體純品。

制備^[1-2]

方法1：制備三乙酰核糖α異構(gòu)體的制備方法。具體方法以5-脫氧-D-核糖為起始原料，在乙酸丙烯酸酯/三氯化鐵的作用下乙酰化得到三乙酰核糖異構(gòu)體混合物，該混合物經(jīng)進(jìn)一步純化三乙酰核糖α異構(gòu)體純品。反應(yīng)原料5-脫氧-D-核糖為已知化合物，其樣品的獲得可以通過專利WO2008/105593的合成方法，以甲基-5-脫氧-2，3-O-異亞丙基-β-D-核苷(V)為原料經(jīng)硫酸加熱水解制備得樣品。具體步驟如下：

1）5-脫氧-D-核糖的制備

將化合物V70g(0.37mol)加水700mL，濃硫酸2.0mL，攪拌均勻后，升溫80~90℃反應(yīng)4h，薄層色譜顯示原料已經(jīng)反應(yīng)完(EA：正己烷=1：10，KMnO4顯色)。處理：冷卻至室溫，用717強(qiáng)堿性陰離子樹脂調(diào)pH=6~7，抽濾樹脂，濾液80℃減壓蒸干。蒸干殘留物用甲苯150mL帶水一次，加入乙腈600mL，溶清，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮干得5-脫氧-D-核糖油狀物37.5g，收率75.2%。

步驟2三乙酰核糖α異構(gòu)體的制備

2）將步驟1）制備的5-脫氧D-核糖取10g（74.6mmol）加入乙酸異丙酯100mL，乙酸異丙烯酯19.0g（0.19mol），無水三氯化鐵1.6g（10mmol），硫酸2.9g（30mmol）冷升溫至60℃反應(yīng)8h，反應(yīng)加水稀釋，分層，有機(jī)層過硅藻土，無水硫酸鈉干燥，35℃減壓濃縮蒸干得三乙酰核糖α異構(gòu)體粗品，18.6g，收率95.9%，液相比例α：β=87：13。

步驟3）三乙酰核糖α異構(gòu)體的純化

柱層析純化：取步驟2）粗品18.0g，洗脫劑二氯甲烷：環(huán)己烷=1：10，過柱，收集純度較高的流出液，濃縮蒸干的，三乙酰核糖α異構(gòu)體純品，13.5g，過柱收率75%，HPLC純度100%，HRMS(ESI+)：[M+Na]+=283.0778。1HNMR(800M，CDCl3)：δ6.262~6.257(1H，d，J=4.8Hz)，5.162~5.148(1H，dd，J1=6.4Hz，J2=4.8Hz)，4.858~4.844(1H，dd，J1=7.2Hz，J2=4.0Hz)，4.235~4.210(1H，m)，1.266~1.258(1H，d，J=6.4Hz)，2.017(3H，s)，2.005(3H，s)，1.970(3H，s)。

方法2：高純度卡培他濱關(guān)鍵中間體三乙酰核糖的制備方法：

步驟1：式1化合物的制備

向干燥三口瓶中依次加入無水甲醇(2.4kg)，丙酮(0.8kg)，冰浴滴加濃硫酸(164g)，加入D-核糖(500g)，控溫10～20℃，保溫攪拌20～30小時。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液滴加至氫氧化鈉(133g)甲醇(666g)溶液中，濃縮除去甲醇和丙酮。濃縮物中加水(2.5kg)與甲苯(2.5kg)，攪拌萃取，分液，水相甲苯(500g)提取2次，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(1.5kg)洗滌一次，有機(jī)相直接用于下一步反應(yīng)。

步驟2：式2化合物的制備

向四口瓶中依次加入步驟1得到的式1化合物的甲苯溶液、4-二甲氨基吡啶(0.3g)、氫氧化鈉(195.0g)，控制溫度5～15℃，滴加對甲苯磺酰氯(560.0g)的甲苯(600g)溶液，滴加完畢后，控溫反應(yīng)1～5小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，加水(2kg)，分液，水相加甲苯(1.0kg)萃取一次，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(2kg)洗滌一次，有機(jī)層濃縮后加乙醇(2.5kg)升溫至60～75℃，溶解后，降溫至0～10℃。過濾，濾餅用乙醇淋洗一次，鼓風(fēng)干燥得白色固體式2化合物952.0g，兩步總收率79.8％，HPLC純度99.8％。

步驟3：式3化合物的制備

向反應(yīng)瓶中依次加入式2化合物(317g)，N，N-二甲基乙酰胺(915g)，硼氫化鉀(57.1g)，升溫至內(nèi)溫75～90℃，在該溫度下反應(yīng)15～25小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，降溫至室溫，加水(2.3kg)淬滅反應(yīng)，加正己烷(1.2kg)萃取三次，合并有機(jī)層，濃縮至干，得無色液體式3化合物161.0g，收率96.7％。

步驟4：式4化合物的制備

向反應(yīng)瓶中依次加入式3化合物，0.04mol/L硫酸(805g)，加熱至85～95℃反應(yīng)2～5小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，降溫至室溫，加飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至中性，加二氯甲烷(200g)萃取兩次，收集水相，不經(jīng)過進(jìn)一步處理直接用于下一步反應(yīng)。

步驟5：式5化合物的制備

反應(yīng)瓶中依次加入步驟4得到的式4化合物水溶液，4-二甲氨基吡啶(1.6g)，三乙胺(433.0g)，攪拌，控制內(nèi)溫5～15℃加入醋酸酐(489.4g)，滴加畢完后，保溫反應(yīng)3～5小時，過濾，濾餅水(160.0g)洗得粗品。將上述粗品加入甲醇(483.0g)，升溫至40～60℃溶解，緩慢降溫至0～10℃，過濾，濾餅用冷的甲醇(80g)淋洗一次。鼓風(fēng)干燥得白色固體式5化合物174.1g，兩步總收率：78.2％，HPLC純度99.99％，α型異構(gòu)體未檢出。

主要參考資料

[1] CN201711212880.9一種三乙酰核糖α異構(gòu)體的制備方法

[2] CN201811269255.2一種高純度卡培他濱關(guān)鍵中間體的制備方法