62572-94-5 / O-去甲基美托洛爾的應(yīng)用舉例

背景及概述^[1]

O-去甲基美托洛爾是一種醫(yī)藥中間體，可用于制備S-倍他洛爾。倍他洛爾為選擇性β1受體阻滯藥，幾乎不阻斷β2受體，并具有鈣離子拮抗作用，無內(nèi)源性擬交感活性(ISA)，有一定的膜穩(wěn)定作用(MSA)。倍他洛爾的心腦血管活性主要來源于S-倍他洛爾，而R-倍他洛爾通常產(chǎn)生副作用。

應(yīng)用^[1]

O-去甲基美托洛爾用于制備S-倍他洛爾的方法如下：

由化合物3即 O-去甲基美托洛爾（12.19g，0.051mol）與Ac2O的反應(yīng)制備化合物4（14.86g，0.041mol），產(chǎn)率為92％。

底物4以52％的摩爾比轉(zhuǎn)移到化合物5中，并且以48％的摩爾比轉(zhuǎn)移到化合物6中。化合物6是所需要的一種S異構(gòu)體。從底物4中得到0.59 g化合物5（ee 95％），產(chǎn)率為51.2％，從4 g底物中得到0.68 g化合物6，與產(chǎn)率47.5％。從土壤中篩選出的菌株（Rhodotorula mucilaginosa DQ832198）被用作生物催化劑，用于動力學(xué)拆分關(guān)鍵的乙酰化中間體4。并且與以前報道的方法相比，這種方法提供高對映選擇性，且該催化劑非常便宜。

化合物6通過氫氧化鈉水解得到中間體7，中間體7與苯甲醛反應(yīng)得中間體8，中間體8通過鈉氫拔氫后與溴甲基環(huán)丙烷親核取代并脫保護(hù)得到產(chǎn)物S-倍他洛爾。

參考文獻(xiàn)

[1] Li Y H , Huang L H , Liu H M . Chemoenzymatic Route to S-Betaxolol[J]. Synthetic Communications, 2011, 41(16):2468-2474.