63126-47-6/(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡唑烷的制備

背景及概述^[1]

(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡唑烷是一種有機(jī)中間體，可由（S）-脯氨酸還原制備（S）-2-羥甲基吡咯烷，然后甲酰化、甲基化制備(S)-(-)-2-(甲氧甲基)-1-吡咯烷甲醛，最后脫去甲酰基得到(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡唑烷。

制備^[1]

第1步、（S）-2-羥甲基吡咯烷的制備

在裝備有磁力攪拌器，冷凝器和氬氣入口的1L三頸圓底燒瓶中，加入LiAlH₄（10g，263.5mmol）和THF（400mL）。將混合物在室溫?cái)嚢?分鐘，然后回流15分鐘。除去加熱套，并少量加入（S）-脯氨酸294（25g，217.2mmol），并將混合物加熱1小時(shí)以回流。小心添加氫氧化鉀（4.6g）的水（18.6mL）溶液，使過(guò)量的LiAlH₄分解。攪拌15分鐘后，將混合物過(guò)濾并將鹽轉(zhuǎn)移至配備有冷凝器和氬氣入口的250mL圓底燒瓶中。然后在回流條件下用THF（100mL）萃取鹽并過(guò)濾。將合并的有機(jī)濾液在低于30℃的減壓下濃縮，以產(chǎn)生呈黃色/橙色液體的（S）-2-羥甲基吡咯烷（26g）。

第2步、 (S)-(-)-2-(甲氧甲基)-1-吡咯烷甲醛的制備

將粗制（S）-2-羥甲基吡咯烷轉(zhuǎn)移至兩頸圓底燒瓶中，并冷卻至0℃。在1小時(shí)內(nèi)將甲酸甲酯（13.3mL，215.3mmol）逐滴加入到粗產(chǎn)物中，并將混合物攪拌2小時(shí)。在30℃減壓除去過(guò)量的甲酸甲酯，得到深棕色油。將殘余物吸收在二氯甲烷（100mL）中，并用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在30℃以下濃縮。將所得的N-甲酰基化合物轉(zhuǎn)移至配備有均壓漏斗，冷凝器和氬氣入口的三頸圓底燒瓶中。加入無(wú)水THF（250mL），并將溶液冷卻至-50至-60℃。向溶液中小心地添加碘甲烷（24.8g，174.4mmol）和氫化鈉（60％分散體7.7g，200mmol）。使溶液溫?zé)嶂潦覝兀缓蠡亓?0分鐘。冷卻至室溫后，將反應(yīng)用鹽酸水溶液（6M，10mL）淬滅并過(guò)濾。減壓濃縮濾液，得到深橙色/棕色油。

第3步、(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡唑烷的制備

然后上步深橙色/棕色油轉(zhuǎn)移至500mL的兩頸圓底燒瓶中。在室溫下劇烈攪拌下，將氫氧化鉀（45g）在水（150mL）中的溶液加入到粗產(chǎn)物中。然后將混合物回流5小時(shí)，并在室溫下攪拌過(guò)夜。將產(chǎn)物在1L穿孔器中用乙醚萃取36小時(shí)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在低于30℃的減壓下濃縮。將殘余物在水泵壓力（bp62℃）下蒸餾，得到產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物（17.2g，在4個(gè)步驟中為69％）。

參考文獻(xiàn)

[1] From Sel. Org. React. Database (SORD) 2004, (20140701).