63131-29-3 / 4-氟苯甲酰乙酸甲酯的制備和應用

背景及概述^[1]

4-氟苯甲酰乙酸甲酯又叫3-(4-氟苯基)-3-氧丙酸甲酯，是一種醫藥中間體，可由碳酸二甲酯和對氟苯乙酮一步反應得到。4-氟苯甲酰乙酸甲酯可用于制備順式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物，如(順式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-3-氨基吡咯烷鹽酸鹽。順式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物是一種用途很廣的藥物中間體，含有這類核心結構的化合物具神經激肽受體（NK-1）拮抗劑活性。

制備^[1]

在干燥的反應瓶中加入無水四氫呋喃（540毫升）、碳酸二甲酯（235.2克，2.61摩爾）和鈉氫（130.5克，3.263摩爾，60%）然后混合液加熱至回流狀態，緩慢滴加對氟苯乙酮(180.3克,1.305摩爾)的無水四氫呋喃（180毫升)的溶液，滴加過程在4小時內滴加完畢。反應液再繼續回流0.5小時。TLC(乙酸乙酯:石油醚體積比=1:6，Rf=0.3)監控反應畢，反應液冷卻到0℃，滴加90毫升的甲醇和270毫升的四氫呋喃混合溶液淬滅過量的鈉氫。將反應液倒入飽和的氯化銨和冰的混合液中，鹽酸調節pH=3,乙酸乙酯，分別用水、食鹽水洗滌，干燥，減壓濃縮的得粗品(292.9g.100%)油狀物。

應用^[1]

4-氟苯甲酰乙酸甲酯用于制備(順式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-3-氨基吡咯烷鹽酸鹽的方法如下：

步驟一、2-(氰甲基)-3-(4-氟苯基)-3-氧丙酸甲酯的合成

在干燥的反應瓶中加入無水四氫呋喃（2000毫升）、4-氟苯甲酰乙酸甲酯(315克,1.605摩爾),在0℃下小心加入鈉氫（96.33克，2.41摩爾，60%）繼續攪拌0.5小時。然后緩慢滴加溴乙腈(211.9克,1.77摩爾)和四氫呋喃(630毫升)，滴加完畢，反應液在室溫下攪拌過夜。TLC（乙酸乙酯:石油醚體積比=1:6，Rf=0.2)監控反應畢。將反應液倒入冰水中，鹽酸調節pH=3,乙酸乙酯萃取，分別用水、食鹽水洗滌，干燥，減壓濃縮的得粗品，柱層析得2-(氰甲基)-3-(4-氟苯基)-3-氧丙酸甲酯純品(258g.68.4%)白色固體。

步驟二、(順式)-5-(4-氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-4-羰酸甲酯的合成

在氫化瓶中加入雷尼鎳（220克）、乙醇（3000毫升）和2-(氰甲基)-3-(4-氟苯基)-3-氧丙酸甲酯(220克,0.935摩爾)加氫到50psi室溫反應3小時。TLC監控反應原料消失，過濾，濾液減壓濃縮得到(順式)-5-(4-氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-4-羰酸甲酯(205克,99%)棕色油。

步驟三、(順式)-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯的合成

在氫化瓶中加入鈀炭（41克，20%）、乙醇（3000毫升）和(順式)-5-(4-氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-4-羰酸甲酯(205克,0.928摩爾)加氫到50psi室溫反應3小時。TLC監控反應原料消失，過濾，濾液減壓濃縮得到(順式)-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯(202克,97.7%)棕色油。

步驟四、（順式）-N-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯的合成

(順式)-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯(210克,0.94摩爾)和三乙胺(220.5毫升,1.854摩爾)溶解于2400毫升的二氯甲烷中，0℃下滴加乙酰氯(68毫升，0.951摩爾)，攪拌過夜。TLC（二氯甲烷/甲醇體積比=20:1)顯示原料消失，反應完成。加入冰水，二氯甲烷萃取，分別用水、食鹽水洗滌，干燥，減壓濃縮的得粗品，柱層析得（順式）-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯純品(151g.60.72%)淡黃色固體。

步驟五、（順式）-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸的合成

將（順式）-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯(120克,2.72摩爾)溶解于600毫升的二氧六環中，攪拌下加入6N鹽酸溶液(594毫升,21.45摩爾)混合液在70℃反應4小時。TLC（石油醚/乙酸乙酯體積比=1:1)顯示原料消失，反應完成，將反應液減壓濃縮，乙酸乙酯萃取，分別用水、食鹽水洗滌，干燥，減壓濃縮得（順式）-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸(50.12g.44.1%)。

步驟六、(順式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷的合成

將（順式）-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸(50克,0.199摩爾)和疊氮化磷酸二苯酯(DPPA)(50克,0.199摩爾)及三乙胺（69.2毫升，0.498摩爾）溶解于1300毫升的叔丁醇中，反應混合液加熱回流反應8小時。TLC（二氯甲烷/甲醇體積比=20:1)顯示原料消失，反應完成。減壓濃縮，殘余物溶解于二氯甲烷，分別用水、食鹽水洗滌，干燥，減壓濃縮得粗品，粗品經硅膠柱純化（順式）-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(42克.65.5%)。

步驟七、(順式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-3-氨基吡咯烷鹽酸鹽的合成

將（順式）-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(5克,15.51毫摩爾)加入到150毫升的4M的氯化氫甲醇溶液溶中，在25oC攪拌過夜。TLC二氯甲烷/甲醇體積比=20:1)顯示原料消失，反應結束。反應液減壓濃縮得到(順式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-3-氨基吡咯烷鹽酸鹽(3.76克，94%)白色固體。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN201210481200.4一種順式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法