6319-95-5 / 3-(嗎啉-4-基)丙酸鹽酸鹽的制備

背景及概述^[1]

3-(嗎啉-4-基)丙酸鹽酸鹽是一種有機中間體，可由嗎啉和3-溴丙酸叔丁基酯先親核取代制備3-嗎啉代丙酸叔丁酯，然后水解叔丁酯得到。

制備^[1]

在0℃，將嗎啉(70mmol，4當量)加入到3-溴丙酸叔丁基酯(3.0mL，18mmol)的乙酸乙酯(15mL)攪拌溶液中。在25℃攪拌溶液1小時，形成白色沉淀，而后在油浴中加熱至55℃，保持2小時。TLC分析(20％EtOAc/己烷，Rf＝0.9(起始原料)，0.1(產物))表明溴化物試劑完全消耗。用EtOAc(100mL)稀釋反應，轉入分液漏斗中，用水(100mL)、NaHCO₃(飽和，2x100mL)、鹽水(100mL)洗滌有機相，用MgSO₄干燥，濃縮，得到淡黃色油狀物。將該油狀物溶于二氯甲烷(20mL)中，加載到預平衡過的硅膠填料上(20％EtOAc/己烷，150mL，SiO₂)，且所需產物用極性漸增的洗脫液(EtOAc/己烷，起始于20％，200mL體積，以15％增量增加，至100％)從二氧化硅洗脫。將含有所需物質的級分濃縮，得到3-嗎啉代丙酸叔丁酯。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)＝3.68(t，J＝4.5，$H)，2.63(t，J＝7.3Hz，2H)，2.44(t，J＝4.5Hz，4H)，2.39(t，J＝7.3Hz，2H)，1.44(s，9H)。

向含有3-嗎啉代丙酸叔丁酯(18mmol)的圓底燒瓶中加入磁性攪拌棒、水(20mL)和HCl(10M，20mL，10當量)。使燒瓶配備回流冷凝器，放入油浴中，并加熱到110℃的浴溫，保持3小時。不進行該反應的TLC分析。從油浴中移開反應，并冷卻至室溫。一旦反應充分冷卻，將其轉入旋轉蒸發器中，其中旋轉蒸發器連接油驅動的高真空泵。將燒瓶的內含物濃縮，直到壓力是0.1mmHg并且只剩余油性殘余物為止。然后移開燒瓶，將內含物再溶于蒸餾水中，重復蒸發過程，這次得到漿液，當脫水之后處于高真空條件下時，其形成泡沫體。應注意，如果粗品含有大量殘留的HCl，當進行下列結晶條件時，酸將會再酯化，不利地影響產率。加入乙醇(50mL)和磁性攪拌棒，并將燒瓶浸在85℃油浴中，以便溶解漿液。即使在回流條件下，不是所有物質都溶解，因此，逐滴加入少量的水(～1mL)，直到所有的固體溶解為止。如果在這時候加入過量的水，將會不利地影響產率。

將得到的溶液從油浴中移開，在室溫下靜置3小時，而后轉入冰箱(5℃)中，保持16小時。通過超聲處理使固體懸浮，以便使它們從燒瓶的側面松散開，并過濾到襯在布氏漏斗上的濾紙上。然后將晶體轉入預先稱量的小瓶中，小瓶放置在干燥器中(用Drierite，高真空)16小時，得到固體、空氣穩定的、結晶和不吸濕的物質3-(嗎啉-4-基)丙酸鹽酸鹽。¹HNMR(D₂O，400MHz)δ(ppm)＝4.02(brd，J＝12.3Hz，2H)，3.73(brt，J＝12.3Hz，2H)，3.46(brd，J＝12.3Hz，2H)，3.39(t，J＝7.0Hz，2H)，3.13(brt，J＝12.3Hz，2H)，2.79(t，J＝7.0Hz，2H)。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN200980128975.X用于脂質體納米顆粒的修飾的藥物