635728-49-3 / 達蘆那韋乙醇合物的制備

背景及概述^[1]

達蘆那韋(Darunavir)，商品名為Prezista，是由強生公司屬下的Tibotec公司研發(fā)的一種第一代非肽類HIV蛋白酶抑制劑，達蘆那韋可選擇性地抑制被感染細胞中的HIV編碼Gag-Pol多聚蛋白，阻止成熟病毒粒子的形成。體內(nèi)和體外實驗均已證明：達蘆那韋對已產(chǎn)生耐藥性的HIV病毒仍具有很強的抗病毒活性，且病毒對達蘆那韋產(chǎn)生耐藥性的傾向較低，達蘆那韋乙醇合物為達蘆那韋A型晶型。

制備^[1]

達蘆那韋乙醇合物(1∶1)按如下步驟進行。首先，將異丙醇和(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](異丁基)氨基]-1-芐基-2-羥基丙基氨基甲酸酯配制成溶液。在70℃、200-500mbar壓力下用真空蒸餾法將該溶液濃縮，并將其經(jīng)約10小時從溫度＞35℃冷卻至15-20℃。形成的晶體用13升異丙醇再次洗滌，過濾。接著在乙醇/水(90升/90升)中進行重結(jié)晶。

然后進行一次新的分散過程，但代之的溶劑是60升乙醇。在反應(yīng)混合物從乙醇中的重結(jié)晶發(fā)生后，經(jīng)10小時從回流溫度冷卻至-15℃。將形成的乙醇溶劑合物過濾并使其在約50℃和約7mbar的條件下干燥。本工藝的達蘆那韋乙醇合物得率至少為75％。達蘆那韋乙醇合物在25-138℃溫度范圍觀測到的重量損失為4.2％(乙醇+少量水分)，在25-200℃溫度范圍為6.9％(乙醇+CO2)。乙醇損失率在120℃時達到最大值。CO2損失是由于化學(xué)降解并在約190℃存在。

主要參考資料

[1] CN03816459.0一種擬多晶型HIV蛋白酶抑制劑