63839-24-7/6-溴-2,3-二氫-1H-吲哚鹽酸鹽的制備和應用

背景及概述^[1]

6-溴-2,3-二氫-1H-吲哚鹽酸鹽是一種有機中間體，可由6-溴吲哚還原得到。有文獻報道其可用于制備與多種疾病(如肺纖維化、心腦血管疾病、神經系統疾病和癌癥等相關的ROCK抑制劑。

制備^[1-2]

報道一、

將TDI01326-1(5.0g，25.64mmol)溶于二氯甲烷(400mL)中，加入三氟乙酸(27.5mL)，然后加入三乙基硅烷(10.5mL，64.1mmol)，室溫反應16小時。薄層色譜法檢測顯示反應完全。往反應體系中緩慢加入氨水，調節pH到9左右，再次加入二氯甲烷(200mL)，依次用水(750mL)和飽和食鹽水(250mL)洗滌，將有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，將殘留物通過柱色譜法分離純化，得到6-溴-2,3-二氫-1H-吲哚 (3.6g，淡黃色油狀物)。1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，6.73(d，J＝1.6Hz，1H)，3.56(t，J＝8.4Hz，2H)，2.96(t，J＝8.4Hz，2H).MS m/z(ESI)：200.1[M+H]。

報道二、

將6-溴吲哚(1.0g,5.1mmol)和氰基硼氫化鈉(0.38g,6.12mmol)在乙酸(10mL)中反應制備，粗產物經硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，濃縮干燥得到標題化合物為棕色固體(914mg,90.9％)。

應用^[1]

6-溴-2,3-二氫-1H-吲哚鹽酸鹽可用于制備TDI01326，該化合物是一種RHO 相關蛋白激酶抑制劑。

Rho相關蛋白激酶(ROCK)為AGC激酶家族的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其包括兩種亞型，ROCK1和ROCK2。ROCK1和ROCK2在特定組織中被差異性地表達和調節。例如ROCK1以相對高的水平普遍表達，而ROCK2在心臟、腦和骨骼肌中優先表達。ROCK是第一個被發現的Rho蛋白下游效應因子，其通過磷酸化下游的效應蛋白(MLC、Lin-11、Isl-1、LIMK、ERM、MARCKS、CRMP-2等)來實現其生物學功能。研究表明多種疾病(如肺纖維化、心腦血管疾病、神經系統疾病和癌癥等)與ROCK介導的通路有關，因此在藥物研發中，ROCK被認為是一類重要的靶點。

參考文獻

[1] PCT Int. Appl., 2019001572, 03 Jan 2019

[2] [中國發明] CN201510493463.0 吲哚啉類衍生物及其在藥物上的應用