6404-29-1 / 叔丁氧羰酰基6-氨基己酸的應用

背景及概述^[1][2]

羧酸包括叔丁氧羰酰基6-氨基己酸在自然界中廣泛存在，而且對人類的日常生活有非常重要的作用。FDA已批準上市的藥物中，大量的藥物中含有羧酸結構。如，用于風濕及類風濕性關節炎的布洛芬，用于革蘭陰性菌所致的呼吸道、咽喉、扁桃體等部位的急、慢性感染的氧氟沙星，卡托普利、吉非貝齊、甲芬那酸等。羧酸通常也作為合成酯、酰胺以及腈類化合物的中間體。酯、酰胺以及腈類化合物也在常見的藥物分子中大量存在。如，雙氯芬酸鈉、吡羅昔康以及氟卡尼等。因此催化CH₂OH及CHO直接轉化成羧酸的反應在實驗室、化工以及制藥等領域有著廣泛應用。傳統的合成羧酸的方法是采用醛或醇與當量乃至過量的氧化劑氧化反應獲得。經典的氧化方法有：KMnO ₄、CrO ₃、KIO ₄、KHSO ₅、NaClO ₂ 。高效并且環境友好的將醛氧化成羧酸仍然是巨大的挑戰。近年來發展使用過渡金屬銅或銀作為催化劑，添加昂貴的膦配體或者NHC卡賓配體，因高昂的過渡金屬和配體，限制了其在實驗室、工業以及制藥中的大規模應用。至今，使用非金屬作為催化劑，直接氧化催化醇或醛成羧酸化合物仍然需要發展更好的方法

應用^[1]

叔丁氧羰酰基6-氨基己酸可用于制備新型奧克梯隆型皂苷元熒光探針的合成。24R-奧克梯隆型皂苷元(Pyxinol)，是20(S)-原人參二醇在人和大鼠體內的主要代謝產物之一和可能的真正有效成分[3]，化學名稱為(20S，24R)- 環氧達瑪-3β，12β，25-三醇，屬于四環三萜類奧克梯隆(Ocotillol)型人參皂苷元。體內、外藥理學活性研究表明，Pyxinol 具抗大鼠心肌缺血再灌注損傷(MIRI)的活性，且C-24 位差向異構對其抗大鼠MIRI 活性存在顯著的影響。另一方面，20(S)-原人參二醇在體內可能因代謝成Pyxinol 而顯示出抗大鼠MIRI 活性而體外以原型形式存在而未顯示出活性，這些研究表明了其作用靶點能特異識別Pyxinol 的立體結構。 因此，其作用靶點和分子機制值得深入研究。其中間體6的制備方法如下：Pyxinol (44 mg，0.092 mmol)、叔丁氧羰酰基6-氨基己酸(66mg，0.28 mmol)和EDCI (90 mg，0.047 mmol)溶于無水CH2Cl2 (1.0 mL)中，在冰浴里，氬氣保護下加入DMAP(2 mg，0.016 mmol)，緩慢升至室溫攪拌2 d。用水猝滅反應，用CHCl3 萃取，合并的有機相經無水硫酸鈉干燥，濃縮，經柱層析得到無色粘液6 (45 mg，0.065 mmol，71%，77% brsm)，回收原料Pyxinol (4 mg，0.0084 mmol，9%).

制備^[2]

將10mol％NHPI加入25mL Schlenk反應管中，真空干燥15分鐘，鼓入氧氣，在氧氣氛圍下依次加入乙腈2mL，6-(叔丁氧基氨基)己醛1.0當量，連接一個氧氣球，在反應管上加上玻璃塞后放入油浴鍋中，50℃反應3h。反應完成后，減壓濃縮，柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(v:v:v＝3:1:1)，得到6-(叔丁氧基氨基)己酸收率92％，固體；¹HNMR(400MHz，CDCl₃ )δ3.10–3.05(m，2H)，

2.33(t，J＝7.2Hz，2H)，1.66–1.59(m，2H)，1.53–1.32(m，11H)，1.25–1.21(m，2H).

主要參考資料

[1] 新型奧克梯隆型皂苷元熒光探針的設計、合成與活性評價

[2] CN108314599. 一種醛或醇直接轉化成羧酸的方法